•Edad: Los recién nacidos tienen sistemas enzimáticos inmaduros y los ancianos tienen sistemas enzimáticos en degeneración, lo que favorece la aparición de toxicidad con aquellos fármacos cuya eliminación sea básicamente hepática (o pérdida de efecto si el metabolismo hepático lleva a bioactivación).
•Diferencias genéticas: Por la variedad genética, misma que incluye la presentación de distintos patrones enzimáticos en individuos por demás normales. Los siguientes son solo algunos ejemplos de esta variabilidad:
•Acetilación: La existencia de dos sub - poblaciones, de “acetiladores rápidos” y de “acetiladores lentos”, dependiendo esta última de una baja actividad de N - acetiltransferasa hepática. Los acetiladores lentos son más sensibles a las manifestaciones tóxicas de algunas drogas, como por ejemplo la neuritis periférica con la isoniacida, un fármaco utilizado para el tratamiento de la tuberculosis (en los acetiladores rápidos la respuesta terapéutica a la isoniacida pudiera ser menor que en los lentos).
•Hidrólisis: Un ejemplo de esta variación es la deficiencia de pseudo - colinesterasa plasmática, que causa un efecto más prolongado de drogas como la succinilcolina (bloqueo neuromuscular extremo con la posibilidad de parálisis respiratoria importante).
•Déficit enzimático:
–Glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa: Esta enzima mantiene la integridad del citoesqueleto y su actividad es baja en 10 % de la población negra, por lo que puede haber anemia hemolítica con el uso de ciertas drogas con actividad oxidativa (cloroquina, aspirina, vitamina K, etc.).
–Glutatión Sintetasa: La deficiencia de esta enzima es más rara que la de Glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa, pero también sensibiliza a los pacientes ante el efecto de drogas oxidantes, por lo que la toxicidad de agentes como el acetaminofén puede aumentar.
•Sexo: Ej. en ciertas condiciones fisiológicas, como el embarazo o ciertas fases del ciclo menstrual.
•Enfermedades: Las enfermedades hepáticas pueden afectar de manera importante el metabolismo de los fármacos, aumentando la toxicidad de los mismos o produciendo ineficacia terapéutica si el fármaco administrado requiere del metabolismo hepático para su bioactivación.
•Dieta: Puede haber alimentos que puedan ocasionar cambios en el metabolismo, aunque frecuentemente los mismos no suelen ser tan importantes. Un ejemplo es la la inducción enzimática que se le atribuye al consumo frecuente de alimentos asados a la brasa, (así como a la exposición al humo producido durante el proceso).
•Alteraciones Enzimáticas:
–La inhibición es el proceso por el cual una droga disminuye el nivel normal de actividad de una enzima, por un proceso que puede ser competitivo o no competitivo, usualmente se manifiesta de inmediato (también suele terminar de inmediato al depurarse el inhibidor).
–La inducción, es el proceso por el cual una droga aumenta la producción de enzimas, involucra nueva síntesis de proteínas y suele durar varias semanas; la producción de enzimas tiende a disminuir una vez que el inductor se depura, pero los niveles enzimáticos pueden tardar semanas en volver a la normalidad.
–Un sustrato es una droga o compuesto capaz de ser blanco metabólico de una enzima.
•Con estas posibles interacciones, pueden presentarse seis distintas situaciones clínicas:
–Inhibidor Añadido a un Sustrato: Usualmente aumenta el nivel sérico y la posible toxicidad del sustrato o droga original
– Sustrato añadido a un Inhibidor: Reverso del primero, implicando que el sustrato alcanzará mayor nivel sérico que el esperado, con posible toxicidad .
–Inductor Añadido a un Sustrato: Disminución del nivel sérico y menor eficacia del sustrato.
–Sustrato Añadido a un Inductor: Disminución de la eficacia esperada por menor nivel sérico del sustrato.
–Remoción de un Inductor (Reversión de Inducción Enzimática): El equilibrio obtenido por la co-administración crónica de un sustrato y un inductor se rompe al descontinuar este último, por lo que los niveles séricos y la toxicidad del sustrato tienden a aumentar.
–El efecto clínico obtenido en cada uno de los seis patrones es el opuesto si el sustrato involucrado es una pro - droga.
–Remoción de un Inhibidor (Reversión de Inhibición Enzimática): La co - administración crónica de un sustrato y un inhibidor permite lograr un equilibrio, que al romperse por descontinuación del inhibidor disminuye los niveles séricos del sustrato y, por ende, su eficacia clínica.
