La palabra opioide, en relación a los derivados de la flor del opio (Papaver sonmiferum), actualmente se habla de opioides exogenos y opioides endógenos.
• Inicio: Sumerios años 400 ac; Griegos 900 años ac.
• Arabes introducen opio a china
• Paracelso (1493-1541)
• Frederick Serturner (1803) Aisla la Morfina
• Robiquet (1832) Aisla codeina
• Merk (1848) Aisla papaverina.
PEPTIDOS OPIOIDES ENDOGENOS
Encefalinas, endorfinas, y dinorfinas Acción en áreas de nocicepción, del comportamiento y psiquiatría, del apetito, stress y shock.
También ha despertado interés el rol de los opioides en la regulación endocrina del ser humano.
La mayoría de las acciones ocurren más a nivel de hipotálamo que de hipófisis, a nivel de la eminencia media.
ENCEFALINAS
Precursor: Encefalina A, hallada en cerebro.
Son pentapéptidos.
1) La metionina- encefalina
2)leucina - encefalina
• Coexisten en las mismas células, a lo largo del encéfalo, médula espinal, SNP, SNA, en sistema límbico, en plexo mientérico del tracto gastrointestinal, en ganglios simpáticos.
• se almacenan también en vesículas sinápticas de terminales nerviosas donde pueden coexistir con otros neurotransmisores, como por ejemplo acetilcolina o noradrenalina.
También existen en células paracrinas del tracto gastrointestinal, médula adrenal y glándulas salivales.
En el SNC, la larga vía que contiene encefalinas es caudo-putamen- globus-palidus.
• bastante inestables, tanto en sangre como en SNC, siendo rápidamente degradadas por endo y exopeptidasas.
• rol neurotransmisor inhibidor o neuromodulador en el SNC, y que se liberaría ante estímulos específicos
• modulan la acción de neuronas dopaminérgicas.
• Si se administran crónicamente antagonistas dopaminérgicos como el haloperidol, se produce un aumento de encefalinas en núcleo estriado y sustancia gris.
• En numerosos estudios, son productos de la síntesis proteica ribosomal.
• No tienen ritmo circadiano.
• neurotransmisores moduladores de diferentes acciones como por ejemplo: sensibilidad dolorosa, euforia, depresión respiratoria.
ENDORFINAS
• La b-endorfina fue hallada originalmente en hipófisis: el precursor es la proopielomanocortina que por clivaje de su molécula produce ACTH, MSH y b-lipotropina que dará origen a la b-endorfina.
• La b lipotropina es un polipéptido que contiene entre 61 y 91 a.a. y da lugar a cuatro diferentes endorfinas por separación de su molécula, de las cuales, la b-endorfina es la que posee mayor actividad.
• B-LPH y ACTH, comparten en hipófisis un mismo precursor de 31000 daltons, que la proopiomelanocortina.
• ACTH, b- LPH, y b endorfinas comparten el mismo origen celular y un precursor común tanto encefálico como hipofisario.
• Centrado alrededor del eje hipotálamo- hipofisario, con influencias hacia vías ascendentes y descendentes involucradas en la modulación de las respuestas subjetivas al dolor.
• fue demostrado la ausencia de encefalinas en las células que contienen ACTH, y b-endorfinas.
• En el SNC las b-endorfinas se distribuyen en forma difusa desde hipotálamo a tálamo medial y no se superponen a la vía encefalinérgica.
• Fuera del SNC se halla en hipófisis junto con ACTH; los estímulos que liberan ACTH (stress por ejemplo), liberan b- endorfinas, y en cantidades equimolares. Fue demostrado que las endorfinas de la hipófisis anterior, se originan en los corticotrofos.
• Las endorfinas son agonistas de todos los receptores opiodes, aunque interactúan con mayor afinidad con los receptores mu, delta y épsilon.
• La b-endorfina, es más estable en cerebro, donde produce analgesia por varias hs., en cambio en la sangre su vida media es de 10 minutos. La b - endorfina sería una neurohormona moduladora, tanto en SNC, como en SNP.
• se liberan en grandes cantidades en situaciones clínicas de stress y ansiedad , un clásico ejemplo es la aparente insensibilidad al dolor o trauma, en estas situaciones. Lo mismo sucede en el parto, donde se observan niveles aumentados, tanto en la madre como en el niño (pudiendo producirse depresión respiratoria en el recién nacido, capaz de revertirse con naloxona).
• La b-endorfina al igual que la morfina, produce estimulación de la liberación de prolactina y hormona del crecimiento
• inhibe la liberación de hormona folículo estimulante (FHS), luteinizante (LH) y tirotrofina(TSH).
• Presenta ritmo circadiano.
DINORFINA
• En mayor concentración en el lóbulo posterior de la hipófisis.
• Es agonista de los receptores Kappa, principalmente, posee un precursor que es la predinorfina (o proencefalina B), y por clivaje produce la dinorfina y la rinorfina o dinorfina B.
• La dinorfina se involucra en respuestas a cambios en el balance hidrosalino y en la liberación de ADH y se asocia con el parto y la lactancia, donde se libera en grandes cantidades .
• Se localiza también en neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico y paraventricular de neurohipófisis pero también en núcleo arcuato y en hipotálamo posterior.
OTROS ENDOOPIOIDES
• Péptido adrenal
• Beta caso morfinas (derivados de la leche)
RECEPTORES DE MEMBRANA
Receptores mu:
• Involucrados en respuestas de analgesia supraespinal, depresión respiratoria, miosis, dependencia física, y euforia. Estos receptores mu, predominan en las áreas asociadas con la percepción del dolor, tales como el área periacueductal, tálamo medio, área gris periventricular.
• Son activados principalmente, por el opioide endógeno b endorfina, por la morfina y en forma parcial por la buprenorfina..
• mu-1 que son de alta afinidad, y producen principalmente analgesia,
• mu-2, que son de baja afinidad, y son los responsables de la depresión respiratoria.
Receptores Kappa:
• Están relacionados con respuestas de analgesia espinal, sedación, miosis, y ligera depresión respiratoria.
• Estos receptores se concentran en las capas profundas de la corteza, donde las células que se proyectan al tálamo, modulan el influjo sensorial a la corteza.
• Estos receptores influencian integraciones sensoriales como la sedación, y analgesia que producen las drogas kappa agonistas.
Receptores Delta:
• La activación de los receptores delta, produce analgesia supraespinal y ligera depresión respiratoria; producen activación de músculo liso, secreciones endocrinas y exocrinas y actividad neuronal sobre el tracto gastrointestinal.
• Predominan a nivel gastrointestinal, pero también se hallan en SNC, sobre todo en áreas límbicas pudiendo mediar efectos eufóricos y alteraciones del comportamiento afectivo.
• Los agonistas con mayor afinidad por estos receptores son las encefalinas.
OTROS RECEPTORES
Receptores épsilon: Fueron hallados primariamente en conducto deferente de rata, y en íleon de guinea pig.
Este receptor es activado selectivamente por el benzomorfan y la b-endorfina. Aún se desconoce el rol que desempeñan.
Receptores Sigma: Estos receptores al ser activados producen disforia, alucinaciones, y estimulación vasomotora y respiratoria. Los efectos psicotomiméticos no son totalmente antagonizados por la naloxona. En la actualidad se duda que sean receptores de opiodes.
ANALGESIA DE LOS OPIOIDES
Los opiáceos actúan principalmente a nivel del SNC sobre distintas estructuras vinculadas con el dolor, afectando el sistema aferente conductor de la información y el sistema eferente modulador de la transmisión y estructuras comprometidas con el componente afectivo de la sensibilidad dolorosa, modificando así los dos componentes del dolor. La sensación específica y el síndrome de sufrimiento.
RECEPTORES PERIFERICOS
• existencia de receptores específicos (mu, kappa y delta) en terminales nerviosas periféricas, funcionalmente activos y ligandos endógenos (bendorfinas y encefalina).
• liberados localmente aparentemente por células que participan en procesos inflamatorios (linfocitos T, B, monocitos y macrófagos).
• Esto permitiría efectos benéficos en el tratamiento del dolor localmente (intraarticular, perineural, intrapleural) de drogas opiáceas, evitando los efectos adversos sistémicos (disforia, depresión respiratoria, sedación, náuseas).
Acción psicodisleptica
• Morfina, en una primera dosis puede causar disforia (estado desagradable, de náuseas y angustia), la repetición de las tomas puede causar euforia que se caracteriza por sedación, ansiolisis, y sensación de bienestar .La morfina exalta la imaginación, favorece la actividad onírica, y puede originar agitación psicomotora, con alucinaciones.
Acciones sobre el hipotálamo:
Los opiodes poseen algunas acciones sobre el centro termorregulador, en el hombre se produce una ligera hipotermia con dosis terapéuticas únicas, aunque la temperatura corporal puede aumentar con dosis altas y crónicas.
En la regulación T intervienen varios tipos de receptores de hipotálamo, médula espinal y rafe bulbar.
En el hipotálamo inhibien la liberación de:
– hormona liberadora de gonadotrofinas y
– factor liberador de corticotrofina (CRF),
Con lo cual disminuyen las concentraciones circulantes de:
– Hormona luteinizante (LH),
– Hormona folículo estimulante (FSH),
– Corticotrofina (adrenocorticotropina), y b- endorfina, éstas dos últimas derivan del mismo precursor y se liberan simultáneamente, a partir de los corticotrofos de la hipófisis.
Como consecuencia de la disminución de las hormonas tróficas hipofisarias, disminuyen las concentraciones plasmáticas de:
– testosterona
– cortisol
– hormona tirotrofina (TSH), en algunas especies (rata), pero en el hombre no suele ser constante este efecto.
La disminución de H. luteinizante produce disminución de testosterona en plasma, que se manifiesta con disminución de la libido, de la motilidad espermática y del volumen de eyaculación; en general los opiodes producen hipogonadismo, estimulando receptores mu, y épsilon .
• Los efectos de la morfina y otros opiodes sobre la secreción de hormona antidiurética(ADH) son controvertidos. Algunos autores hallan un aumento de liberación de ADH, por lo que se observa oliguria usualmente, que es antagonizada por la naloxona, pero otros estudios sugieren que existe un efecto renal directo o hemodinámico y que la concentración de ADH, no se modifica ni disminuye.
• La morfina y los opioides endógenos alterarían la liberación de otros neurotransmisores, como por ejemplo inhibiendo la liberación de acetilcolina, noradrenalina y sustancia P de diferentes terminales nerviosas.
Acción en la pupila
• La morfina y sus derivados producen constricción pupilar (miosis), se debe principalmente a la activación de receptores kappa ubicados en el núcleo pretectal pupilar del III par . En casos de intoxicación la pupila es usualmente puntiforme por la intensa miosis, constituyendo un signo patognomónico de esta intoxicación .
Efectos excitatorios:
– Con dosis suprafarmacológicas suelen observarse convulsiones.
– Este comportamiento epileptoide de los opiodes se debe a una interferencia de circuitos inhibitorios en hipocampo con neuronas gabaérgicas.
Acciones sobre la respiración:
– acción directa sobre el centro respiratorio.
– La depresión producida es directamente proporcional a la dosis de morfina .
– La depresión máxima se observa a los 7 minutos luego de la administración I.V., a los 30 min. luego de la administración I.M., y a los 90 min. luego de la administración S.C., la depresión respiratoria usualmente dura 2-3 horas, pero puede permanecer evidente aún a las 5-6 hs. de la administración.
El mecanismo de depresión respiratoria (u2), está relacionado con la activación de receptores mu, y kappa, inhibiendo la respuesta del centro respiratorio al incremento de CO2.
La respuesta de los quimiorreceptores aórticos y carotídeos a la disminución de PO2, no se afecta.
Disnea:
La morfina, y otros opiodes suprimen el efecto penoso de la sensación de disnea, que padecen algunos pacientes, por acción central. De allí, su utilidad en el edema agudo de pulmón, donde disminuyen el síndrome de sufrimiento.
Tos: La morfina y derivados( sobre todo codeína, dionina, y dextrometorfán), producen inhibición del centro de la tos, al activar receptores opiodes del núcleo solitario del tallo cerebral.
Bronquios: Las dosis altas de morfina, pueden provocar broncoconstricción, probablemente por liberación de histamina, por lo que su uso en asmáticos debe ser cuidadoso.
Acciones sobre el centro del vómito:
Del mismo modo que la apomorfina, la morfina y derivados producen frecuentemente vómitos, y estado nauseoso. Este efecto colateral indeseable, se debe a estimulación de la zona quimiorreceptora gatillo, que descarga en el centro del vómito en la zona postrema del bulbo en la base del cuarto ventrículo.
Este efecto emetizante es inhibido por los antagonistas opiodes, como la naloxona , o por neurolépticos, como la metoclopramida, sulpirida, o domperidona , que inhiben el centro del vómito, por su potente acción antidopamina
• Aparato cardiovascular
• hipotensión ortostática, y pérdida de conciencia.
• La dilatación arteriolar y venosa periférica producida por la morfina, debido:
– a nivel central estimula receptores mu en el núcleo solitario del tallo cerebral. (NTS).
– produce liberación de histamina, que aumenta marcadamente, en casos de intoxicación.
• Como los efectos de la morfina sobre el miocardio no son significativos en el hombre, pueden utilizarse dosis muy altas de morfina, para producir anestesia (especialmente en cirugía cardíaca), evitándose así los efectos depresores de la mayoría de los anestésicos sobre el miocardio.
• En general, se prefiere nalbufina que tiene escasos efectos hemodinámicos.
• La circulación cerebral, no se afecta directamente por la administración de morfina, pero la depresión respiratoria y la retención de CO2, provocan vasodilatación cerebral y aumento de la presión del LCR, el aumento de la presión no se produce, cuando la PCO2 se mantiene normal con respiración artificial.
• En el shock endotóxico, hipovolémico, o en el traumatismo espinal, la administración de opiodes empeora el estado cardiovascular, ya que en estas circunstancias, se liberan péptidos opioides endógenos, por lo tanto, es beneficioso administrar antagonistas opiodes, como la naloxona.
Acción en el tracto GI.
Estómago: La morfina, incrementa la secreción de HCL, por activación de receptores delta, que son secretagogos de la célula parietal y por liberación de histamina, que activa receptores H2 en la célula parietal. Inhibe además la secreción de somastotatina y secretina.
Los opioides reducen la actividad gástrica, incrementan el tono del antro pilórico y primera porción del duodeno, retardando marcadamente, hasta en 12 hs. el vaciamiento gástrico, lo que retarda la absorción de las drogas administradas por vía oral.
Intestino delgado:
• Reducen las contracciones peristálticas propulsivas, aumenta el tono de la válvula íleocecal y se observan espasmos periódicos.
• el duodeno es la más afectada.
• La secreción pancreática y biliar disminuyen retardándose la digestión de los alimentos.
• El agua se absorbe más completamente debido al paso demorado del contenido intestinal, y así aumenta la viscosidad del quimo.
• Por lo anterior existe un efecto antidiarreico de los opiodes.
Intestino grueso: Las ondas peristálticas propulsivas disminuyen o desaparecen con la morfina y el tono aumenta hasta llegar al espasmo, el resultado final es la constipación.
Acciones sobre el tracto biliar: Marcado incremento de la presión del tracto biliar que suele acompañarse de los síntomas clásicos del cólico biliar. La atropina, solo se opone parcialmente a esta acción de la morfina, pero la naloxona la inhibe totalmente .
Acciones sobre el uréter y la vejiga:
Las dosis terapéuticas de morfina producen incremento del tono y las contracciones del uréter. Lo mismo ocurre con el detrusor de la vejiga, lo que a veces ocasiona urgencia para miccionar. El tono del esfínter de la vejiga está también aumentado, lo que puede provocar dificultad en la micción o en la cateterización en caso de intoxicación. Por lo tanto la morfina en las vías urinarias produce hipertonía, que se debe más a un espasmo del esfínter vesical, que a contracciones de la musculatura lisa de los uréteres
Acciones sobre el útero:
La morfina prolonga la duración del parto, relaja el cuello uterino y reduce la intensidad y frecuencia de las contracciones. Atraviesa la placenta, por lo que puede afectar al feto y deprimir la respiración del recién nacido.
Acciones sobre la piel:
Vasodilatación, lo que ocasiona rubicundez, sobre todo en la cara. parcialmente por la liberación de histamina, lo que puede explicar también el prurito y el incremento de sudoración.
Acciones sobre el sistema inmune:
En los adictos a la heroína se observaron respuestas linfoproliferativas reducidas.
Efectos psicológicos
Puede desarrollarse tolerancia, dependencia psíquica, física y sindrome de abstinencia de manera rápida.
Intoxicación aguda con morfina: Pueden observarse serios efectos tóxicos con 30 mg de morfina v.s.c. o 100 mg por vía oral .
La tríada de coma, pupilas puntiformes y depresión respiratoria, sugiere intoxicación por opioides.
Tratamiento de intoxicación por opioides
El uso de naloxona es ahora el tratamiento de elección.
Lo más seguro es la administración intravenosa de pequeñas dosis (0.4mg.), que puede repetirse a los 2-3 min..Para los niños la dosis inicial es de 0.01 mg\kg. Si no hay efecto después de una dosis total de 10mg. puede dudarse del diagnóstico.
FARMACOCINETICA
Absorción vía oral (más lenta y con efecto mas duradero), también vía subcutanea, intramuscular. Administración endovenosa.
La distribución de la morfina se hace rápidamente y se concentra en el hígado, bazo, pulmones, riñón, músculo estriado, y cerebro.
No hay acumulación en los tejidos y a las 24 hs. la concentración es muy pequeña.
La metabolización es hepática y se hace a través de glucurono conjugación y sulfoconjugación, estos conjugados inactivos se encuentran en orina, y bilis.
La excreción se realiza por vía renal, principalmente, sobre todo las formas conjugada y en pequeñas cantidades activa.
El 90% de una dosis de morfina, se elimina en 48 hs. y el principal mecanismo es la filtración glomerular. También se eliminan por leche materna, aunque en pequeña cantidad.
La duración de la acción farmacológica de 10 mg. es de 4-5 hs. y en general para todos los opiodes. El comienzo de la acción es de 30 min. para la v.i.m., y de 60 min. para la v.s.c.
Efectos indeseables:
• náuseas, vómitos, constipación, incremento de la presión del tracto biliar, disforia y confusión mental. Ocasionalmente puede observarse excitación e insomnio, principalmente en la mujer.
• Son raros los fenómenos alérgicos.
• Existe un marcado incremento a las acciones de la morfina en recién nacidos por lo que su uso debe ser restringidos en esa edad y en el momento del parto.
• Los pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica pueden verse agravados.
Interacciones con otras drogas:
• Los efectos depresores de la morfina pueden ser frecuentemente potenciados por los tranquilizantes mayores fenotiazínicos con el consiguiente riesgo de hipotensión ortostática lo mismo con los antidepresivos triciclicos e inhibidores de la MAO.
• La morfina incrementa el efecto depresor del alcohol y de los barbituricos.
• Las pequeñas dosis de anfetamina o cocaína aumenta los efectos de la morfina en grado sustancial, lo mismo que el antihistamínico hidroxina por vía intramuscular.
• Usos terapeúticos en general
• Analgesia en dolor severo agudo o crónico, en neurolepto analgesia o neuroleptoanestesia.
ANALOGOS DE LA MORFINA
Meperidina: Interacciona con todos los receptores opiodes, si se compara con la morfina interacciona con más energía sobre los kappa receptores.
En dosis tóxicas la meperidina a diferencia de la morfina causa excitación del SNC. y convulsiones. Cuando se utiliza por períodos prolongados, no causa estreñimiento tan marcado y produce menor espasmo del tracto biliar que la morfina. El uso principal es la analgesia.
Fentanilo: Es 80 veces más potente como analgésico que la morfina. Es en particular un agonista mu(μ).Generalmente se combina con el droperidol para producir anestesia general por vía intravenosa.
Grandes dosis de fentanilo producen rigidez muscular, por las interacciones sobre la transmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado:
• se antagoniza con la naloxona.
• El fentanilo generalmente se usa para anestesia.
Metadona: Es principalmente un agonista mu. Posee las mismas propiedades que la morfina solo que su vida media es más prolongada(1 a 1,5 días). Util en analgesia y para síndrome de abstinencia por heroína.
Propoxifeno: Este agente tiene la mitad o dos terceras partes de la potencia de la codeína oral. Las combinaciones de propoxifeno y aspirina (como las de codeína y aspirina), producen mejor analgesia que cualquiera de estos dos agentes por sí solos.
Difenoxilato y Loperamida: Estos agentes son antidiarreicos. Se fijan a los receptores de cerebro e intestinales, para producir sus acciones. Las dosis terapéuticas producen poco efecto subjetivo de tipo morfina, pero las dosis altas producen euforia y dependencia física. El difenoxilato es insoluble en agua, lo que evita su abuso por vía parenteral.
Dextrometorfan: Actúa centralmente elevando el umbral de la tos no tiene propiedades analgésicas ni adictivas. Posee propiedades semejantes a la codeína, es antitusivo, pero a diferencia de ésta produce menos perturbaciones subjetivas o gastrointestinales. Su toxicidad es muy baja, pero dosis altas pueden perturbar el SNC.
Noscapina: derivado benzilisoquinolínico con acciones antitusivas y escasas acciones sobre el S.N.C.
