La mayoría de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa, mientras que el ácido acetil salicílico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la plaqueta (7-11 días), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima.
Se vio que algunos AINES inhiben la enzima lipoxigenasa in vitro y en vivo como el benoxaprofeno y posiblemente ketoprofeno. En algunos modelos animales utilizando diclofenaco e indometacina, estos 2 agentes disminuyeron los leucotrienos y prostaglandinas de leucocitos y células sinoviales por estimular la reincorporación de ácido araquidónico libre en los triglicéridos de las membranas.
• Los AINEs interfieren en muchos procesos asociados a la membrana celular como:
1. interferir la activación de fosfolipasa C en los neutrófilos, o
2. la activación de NADPH oxidasa de los macrófagos.
pueden inhibir algunos procesos celulares por desacoplar las interacciones proteína-proteína dentro de la bicapa lipídica de la membrana celular, incluyendo los procesos regulados por proteína G.
La COX1 es una enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo, en cambio la COX2 no está normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos.
Las PG. generadas por COX1 están presentes constantemente en efectos fisiológicos normales (protección de la mucosa GI, Hemostasis y del riñón cuando son objeto de agresiones hipotensivas).
Las ciclooxigenasas 2 (COX2) catalizan la formación de prostaglandinas inducibles, solo se necesitan intermitentemente. Ej. las prostaglandinas mediadoras de la inflamación. También potencian los efectos de otros mediadores químicos de la inflamación, como la histamina y la bradicinina, y son capaces de inducir un estado de hiperalgesia.
Las prostaglandinas (PGE) modifican la función tanto de las células T, como de las B, en parte por inhibición de la secreción de IL 2.
El cociente entre COX 2 y COX 1 describe la cantidad de fármaco necesaria para inhibir las isoformas de la ciclooxigenasas.
Un fármaco que inhiba la COX2 a menor concentración que la necesaria para inhibir la COX 1 probablemente será mas seguro, porque las prostaglandinas COX 2(inducibles) resultan inhibidas a concentraciones menores de fármaco que las prostaglandinas de COX1 (constitutivas).
Es deseable un cociente COX2/ COX 1 menor de 1(que indica que la COX2 resulta inhibidas por menos fármaco que la COX 1).
COX 1 sería la responsable de las funciones basales dependientes de prostanoides, encargada de la síntesis de prostaglandinas para la regulación fisiológica como la citoprotección gástrica y, renal, la regulación de flujos sanguíneos, la función renal y plaquetaria.
COX2, que se expresa en respuesta a procesos inflamatorios (inducida) y otros mediadores y estimula la síntesis de prostaglandinas que producirán fiebre, dolor o inflamación.
Se piensa que la COX2 estaría en el cerebro como enzima constitutiva.
Una consecuencia potencial del bloqueo de la ciclooxigenasa por los AINEs es el aumento de la producción de leucotrienos por el incremento del AA que no se metabolizará a prostaglandinas, debido a que se inhibe las ciclooxigenasas.
La hipersensibilidad a la aspirina y otros aines esta relacionada con la desviación del AA de la ruta de síntesis de prostaglandinas hacia la de leucotrienos (ruta de la 5-lipooxigenasa) y hacia la producción de mediadores que son mas inflamatorios que los productos de la prostaglandina H-sintetasa (todas las PGs). Por tanto los AINEs pueden producir efectos indeseables al aumentar la síntesis de leucotrienos.
Algunos de estos fármacos se ha atribuido a la inhibición de las lipooxigenasas y, consecuentemente, a la prevención de la formación de leucotrienos (posiblemente benoxaprofeno y ketoprofeno)
Los AINES parecen alterar también la respuesta inmunitaria celular y humoral y pueden suprimir otros mediadores de la inflamación distintos de las prostaglandinas.
El metabolismo del tejido conjuntivo se puede ver afectado.
Se propone que el gen c-Fos (protooncogen), que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno, indometacina, lornoxicam y probablemente otros, con lo que disminuye el dolor y la inflamación.
A concentraciones más altas, los AINEs desacoplan las interacciones proteína-proteína dentro de la membrana plasmática, con lo que interfieren en una gran cantidad de procesos de membrana, como la fosforilación oxidativa y la adhesión celular.
Interrumpirían las respuestas de las células inflamatorias a señales extracelulares afectando a las proteínas transductoras de señales (proteína G). Por tanto, a dosis bajas, las prostaglandinas H sintetasas parecen ser las efectoras de los AINEs, mientras que los complejos procesadores de señales ligados a la membrana serian la diana a dosis más altas.
In Vitro los AINEs alteran la respuesta inflamatoria al inhibir la activación de los neutrofilos, con la consecuente inhibición de la liberación de enzimas celulares inflamatorias, como la colagenasa, elastasa, hialurodinasa y otras.
Los AINEs pueden interferir con algunos omúltiples aspectos de la función de los neutrofilos. Por ejemplo, el piroxicam inhibe la generación de iones superoxido y la liberación de enzimas lisosomales, mientras que el ibuprofeno, no.
Todos los AINEs parecen inhibir la adhesión celular.
Los AINEs tambien intervienen en la inmunomodulacion. Varias prostaglandinas y leucotrienos son inmunomoduladoes importantes. Los AINEs influyen indirectamente en la actividad de los leucocitos a través de la formación de prostaglandinas alteradas.
AINEs inhiben la síntesis de proteoglucanos in Vitro, los salicilatos se demostró in vivo.
Este efecto se ha atribuido a la inhibición de la uridina difosfato-glucosa deshidrogenada, enzima importante en la síntesis de proteoglucanos. Sin embargo, la síntesis de acido hialuronico, que también es dependiente de esta enzima, no parece verse afectada.
Las prostaglandinas de las series E y F son agentes útero trópicos potentes y el útero aumenta su biosíntesis en forma notable en las horas que preceden al parto. Por ello se ha teorizado que las prostaglandinas tienen un papel importante en la iniciación y progresión del trabajo del parto y el parto mismo.
AINES disminuyen el flujo sanguíneo renal y el índice de filtración glomerular más aún en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática con ascitis o nefropatia crónica o en aquellos que están hipovolemicos por cualquier razón en estas circunstancias puede precipitarse una insuficiencia renal aguda.
AINES promueven la retención de sal y agua al reducir la inhibición inducida por las prostaglandinas sobre la reabsorción de cloruros y la acción de hormona antidiurética. Esto puede causa edema en algunos pacientes que son tratados con estas drogas; también puede reducir la efectividad de los regímenes antihipertensivos.
Estos agentes promueven hiperpotasemia mediante varios mecanismos, incluyendo el aumento de la reabsorción de K+, como resultado de la disminución de la disponibilidad de Na+ en los túbulos distales y la disminución de supresión de la secreción de renina inducida por las prostaglandinas.
Útiles en el tratamiento del síndrome de Bartter, que se caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerular, normo tensión y resistencia al efecto presor de la angiotensina II. La producción excesiva de las prostaglandinas renales puede tener un papel importante en la patogenia de este síndrome.
