El ácido araquidónico (AA) o ácido eicosatetraenoico es un ácido graso no esencial porque el organismo lo puede sintetizar a partir del ácido linoleico, formado por una cadena de 20 carbonos con cuatro dobles enlaces cis en las posiciones 5, 8, 11 y 14.
CH3–(CH2)4–CH=CH–CH2–CH=CH–CH2–CH=CH–CH2–CH=CH–(CH2)3–COOH
La presencia de dobles enlaces ofrece a la molécula varios sitios potenciales de oxidación enzimática y química, que junto con el posterior reordenamiento, permite la formación de diferentes lípidos con distintas actividades biológicas; el ácido araquidónico es, pues, precursor de diversas moléculas.
El ácido araquidónico está presente en las membranas de las células, y es el precursor en la producción de eicosanoides.
Acido araquidónico
El ácido araquidónico se libera de los fosfolípidos de la membrana por acción de las lipasas que son enzimas lisosomales fosfolipasa A2 y fosfolipasa C.
AINES Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), son un grupo variado y clínicamente heterogéneo de fármacos principalmente antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, por lo que reducen los síntomas de la inflamación, el dolor y la fiebre .
Todos ejercen sus efectos por acción de la inhibición de la ciclooxigenasa.
Los antiinflamatorios naturales, son los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente acción antiinflamatoria, pero que cursan con importantes efectos . El término "no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su estructura química no esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios.
Los AINES disponibles en el mercado inhiben la actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por lo tanto, la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos.
La inhibición de la COX-2 la que en parte conlleva a la acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética de los AINE,
Aquellos que simultáneamente inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de causar hemorragias digestivas y úlceras, Por lo tanto, se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para la cox 2.
HISTORIA
Hipócrates (460 - 377 a. C.) usó por primera vez corteza de sauce;
Celso en el año 30 a.C. describió los signos de la inflamación y también utilizó corteza de sauce para mitigarlos.
En 1761 el reverendo Edmund Stone observó en pacientes febriles el efecto con pociones de corteza de sauce. El ingrediente activo de la corteza del tronco de sauce es la salicina, aislado por primera vez en forma pura por Leroux en 1829 y quien también describió su efecto antipirético.
Por hidrólisis, la salicina libera glucosa y alcohol salicílico que puede ser convertido en ácido salicílico o Salicilato. Este ácido resultó más efectivo que la salicilina del tronco del sauce y adicional a su capacidad de reducir la fiebre, también es antiinflamatorio y analgésico.
En1869 Adolph Wilhelm Herman Kolbe consiguió sintetizar Salicilato el cual desafortunadamente resultó demasiado corrosivo para la mucosa del estómago.
Entre 1893 y 1897 el químico alemán Felix Hoffmann, de la Compañía Bayer, inició una nueva etapa en la farmacología al convertir el ácido salicílico en ácido acetil salicílico, al que Heinrich Dreser llamó aspirina. En el siglo XX, desde la década del 50, surgió el resto de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
CLASIFICACIÓN
1. Salicilatos
2. Derivados indol-acéticos
3. Derivados arilo-acéticos
4. Ácidos enólicos (oxicanes pirazolonas)
5. Derivados aril-propiónicos
6. Fenamatos
7. Coxibes
8. Varios
Salicilatos:
1. Ácido acetil salicílico
2. Salicilato de lisina (clonixinato de lisina)
3. Otros
• Benorilato
• Diflunisal
• Salicilamida
• Etersalato
• Ácido salicílico
• Derivados Indol-acéticos
1. Indometacina
2. Sulindac
3. Acemetacina
4. Glucametacina
5. Proglumetacina
6. Oxametacina
7. Tometin
8. Difenpiramida
• Derivados arilo-acéticos
1. Diclofenaco
2. Ketorolaco
3. Aceclofenaco
4. Etodolaco
5. Fentiazaco
6. Bufexamaco
7. Lonazolaco
8. Alclofenaco
9. Zomepiraco
• Ácidos enólicos
1. Oxicanes
• Meloxicam
• Piroxicam
• Tenoxicam
• Droxicam
• Oxaprocina
2. Pirazolonas
• Metamizol (dipirona)
• Fenilbutazona
• Mofebutazona
• Oxifenbutazona
• Clofezona
• Kebuzona
• Feprazona
• Nifenazona
• Suxibuzona
• Aminofenazona
• Derivados arilpropionicos
1. Ibuprofeno
2. Naproxeno
3. Ketoprofeno
4. Flurbiprofeno
5. Benoxaprofeno
6. Butibufeno, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, ibuproxam, dexketoprofeno, pirprofeno, indoprofeno, oxaprozina, tiaprofeno, dexibuprofeno, flunoxaprofeno, alminoprofeno.
• Fenematos o fenamatos
1. Ácido meclofenámico
2. Ácido mefenámico
3. Ácido flufenámico
4. Ácido tolfenámico
5. Ácido niflúmico
6. Etofenamato (tópico)
• Coxibes
1. Celecoxib
2. Etoricoxib
3. Rofecoxib
4. Valdecoxib
5. Parecoxib
• Varios
1. Nimesulida
2. Nabumetona, glucosamina, diacereina, proquanona, azapropazona, benzidamina (tópico), orgoteína, feprazona, morniflumato, tenidap, glucosaminoglicano, polisulfato
3. Parecetamol no es considerado verdadero aine.
FARMACOCINETICA
Con excepción de los Coxib, y los para-aminofenoles (acetaminofén o paracetamol), los antiinflamatorios no esteroideos son ácidos orgánicos débiles. Algunos son ácidos carboxílixcos, mientras que otros son ácidos enólicos.
La nabumetona es una cetona administrada como un profármaco que luego es metabolizado a su forma activa ácida.
Por vía oral, poseen una rápida y buena absorción, incluyendo en pacientes vejetarianos.
Presentan una elevada unión a proteinas plasmáticas y una buena distribución por difusión pasiva pH dependiente, así como gran liposolubilidad.
La vida media de los AINE es muy variable por lo que se los divide en tres grupos:
Vida media corta<6 aspirina="" br="" diclofenaco="" ej.="" etodolaco="" fenoprofeno="" h="" ibuprofeno="" indometacina="" ketoprofeno.="">
Vida media intermedia (entre 6 y 10 h): ej. diflunisal, fenbufen, carprofeno.
Vida media larga (>10 h): ej. nabumetona, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam y sulindac.
Presentan metabolismo hepático, presentando efecto del primer paso por vìa oral.
Por lo general, son altamente metabolizados, bien siguiendo la fase I y luego la fase II o bien directamente fase II (glucoronización). La mayoría son metabolizados por la familia enzimática del citocromo P450: CYP3A como el CYP3A4 o CYP2C y el CYP2C19 o CYP2C9.
Tienen buena biodisponibilidad (las excepciones notables son el diclofenaco: 54% y la aspirina: 70%), la unión proteica es reversible.
Su excreción es fundamentalmente renal y, en su mayoría, en forma de metabolitos.
La velocidad de absorción de AINE se reduce con los alimentos, pero se puede administrar con alimentos o antiácidos para minimizar la gastrolesividad, sobre todo en tratamientos prolongados. A pesar de que tarda más en absorberse el medicamento con comida, el total absorbido no disminuye.
Debido a que la unión proteica es saturable, a medida que la dosis aumenta, la concentración plasmática del naproxeno, salicilatos, fenilbutazona y posiblemente ibuprofeno aumentan de manera no proporcional a como iban en aumento a dosis bajas.
FARMACODINAMICA
La mayoría de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa, mientras que el ácido acetil salicílico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la plaqueta (7-11 días), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima.
Se vio que algunos AINES inhiben la enzima lipoxigenasa in vitro y en vivo como el benoxaprofeno y posiblemente ketoprofeno.
En algunos modelos animales utilizando diclofenaco e indometacina, estos 2 agentes disminuyeron los leucotrienos y prostaglandinas de leucocitos y células sinoviales por estimular la reincorporación de ácido araquidónico libre en los triglicéridos de las membranas.
• Los AINEs interfieren en muchos procesos asociados a la membrana celular como:
1. interferir la activación de fosfolipasa C en los neutrófilos, o
2. la activación de NADPH oxidasa de los macrófagos.
pueden inhibir algunos procesos celulares por desacoplar las interacciones proteína-proteína dentro de la bicapa lipídica de la membrana celular, incluyendo los procesos regulados por proteína G.
La COX1 es una enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo, en cambio la COX2 no está normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos.
Las PG. generadas por COX1 están presentes constantemente en efectos fisiológicos normales (protección de la mucosa GI, Hemostasis y del riñón cuando son objeto de agresiones hipotensivas).
Las ciclooxigenasas 2 (COX2) catalizan la formación de prostaglandinas inducibles, solo se necesitan intermitentemente. Ej. las prostaglandinas mediadoras de la inflamación. También potencian los efectos de otros mediadores químicos de la inflamación, como la histamina y la bradicinina, y son capaces de inducir un estado de hiperalgesia.
Las prostaglandinas (PGE) modifican la función tanto de las células T, como de las B, en parte por inhibición de la secreción de IL 2.
El cociente entre COX 2 y COX 1 describe la cantidad de fármaco necesaria para inhibir las isoformas de la ciclooxigenasas.
Un fármaco que inhiba la COX2 a menor concentración que la necesaria para inhibir la COX 1 probablemente será mas seguro, porque las prostaglandinas COX 2(inducibles) resultan inhibidas a concentraciones menores de fármaco que las prostaglandinas de COX1 (constitutivas).
Es deseable un cociente COX2/ COX 1 menor de 1(que indica que la COX2 resulta inhibidas por menos fármaco que la COX 1).
COX 1 sería la responsable de las funciones basales dependientes de prostanoides, encargada de la síntesis de prostaglandinas para la regulación fisiológica como la citoprotección gástrica y, renal, la regulación de flujos sanguíneos, la función renal y plaquetaria.
COX2, que se expresa en respuesta a procesos inflamatorios (inducida) y otros mediadores y estimula la síntesis de prostaglandinas que producirán fiebre, dolor o inflamación.
Se piensa que la COX2 estaría en el cerebro como enzima constitutiva.
Una consecuencia potencial del bloqueo de la ciclooxigenasa por los AINEs es el aumento de la producción de leucotrienos por el incremento del AA que no se metabolizará a prostaglandinas, debido a que se inhibe las ciclooxigenasas.
La hipersensibilidad a la aspirina y otros aines esta relacionada con la desviación del AA de la ruta de síntesis de prostaglandinas hacia la de leucotrienos (ruta de la 5-lipooxigenasa) y hacia la producción de mediadores que son mas inflamatorios que los productos de la prostaglandina H-sintetasa (todas las PGs). Por tanto los AINEs pueden producir efectos indeseables al aumentar la síntesis de leucotrienos.
Algunos de estos fármacos se ha atribuido a la inhibición de las lipooxigenasas y, consecuentemente, a la prevención de la formación de leucotrienos (posiblemente benoxaprofeno y ketoprofeno)
Los AINES parecen alterar también la respuesta inmunitaria celular y humoral y pueden suprimir otros mediadores de la inflamación distintos de las prostaglandinas.
El metabolismo del tejido conjuntivo se puede ver afectado.
Se propone que el gen c-Fos (protooncogen), que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno, indometacina, lornoxicam y probablemente otros, con lo que disminuye el dolor y la inflamación.
A concentraciones más altas, los AINEs desacoplan las interacciones proteína-proteína dentro de la membrana plasmática, con lo que interfieren en una gran cantidad de procesos de membrana, como la fosforilación oxidativa y la adhesión celular.
Interrumpirían las respuestas de las células inflamatorias a señales extracelulares afectando a las proteínas transductoras de señales (proteína G). Por tanto, a dosis bajas, las prostaglandinas H sintetasas parecen ser las efectoras de los AINEs, mientras que los complejos procesadores de señales ligados a la membrana serian la diana a dosis más altas.
In Vitro los AINEs alteran la respuesta inflamatoria al inhibir la activación de los neutrofilos, con la consecuente inhibición de la liberación de enzimas celulares inflamatorias, como la colagenasa, elastasa, hialurodinasa y otras.
Los AINEs pueden interferir con algunos omúltiples aspectos de la función de los neutrofilos. Por ejemplo, el piroxicam inhibe la generación de iones superoxido y la liberación de enzimas lisosomales, mientras que el ibuprofeno, no.
Todos los AINEs parecen inhibir la adhesión celular.
Los AINEs tambien intervienen en la inmunomodulacion. Varias prostaglandinas y leucotrienos son inmunomoduladoes importantes. Los AINEs influyen indirectamente en la actividad de los leucocitos a través de la formación de prostaglandinas alteradas.
AINEs inhiben la síntesis de proteoglucanos in Vitro, los salicilatos se demostró in vivo.
Este efecto se ha atribuido a la inhibición de la uridina difosfato-glucosa deshidrogenada, enzima importante en la síntesis de proteoglucanos. Sin embargo, la síntesis de acido hialuronico, que también es dependiente de esta enzima, no parece verse afectada.
Las prostaglandinas de las series E y F son agentes útero trópicos potentes y el útero aumenta su biosíntesis en forma notable en las horas que preceden al parto. Por ello se ha teorizado que las prostaglandinas tienen un papel importante en la iniciación y progresión del trabajo del parto y el parto mismo.
AINES disminuyen el flujo sanguíneo renal y el índice de filtración glomerular más aún en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática con ascitis o nefropatia crónica o en aquellos que están hipovolemicos por cualquier razón en estas circunstancias puede precipitarse una insuficiencia renal aguda.
AINES promueven la retención de sal y agua al reducir la inhibición inducida por las prostaglandinas sobre la reabsorción de cloruros y la acción de hormona antidiurética. Esto puede causa edema en algunos pacientes que son tratados con estas drogas; también puede reducir la efectividad de los regímenes antihipertensivos.
Estos agentes promueven hiperpotasemia mediante varios mecanismos, incluyendo el aumento de la reabsorción de K+, como resultado de la disminución de la disponibilidad de Na+ en los túbulos distales y la disminución de supresión de la secreción de renina inducida por las prostaglandinas.
Útiles en el tratamiento del síndrome de Bartter, que se caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerular, normo tensión y resistencia al efecto presor de la angiotensina II. La producción excesiva de las prostaglandinas renales puede tener un papel importante en la patogenia de este síndrome.
ACCIÓN ANALGÉSICA
Inhibición de la síntesis de PG (prostaglandinas) a nivel central y periférico.
A nivel periférico previene la sensibilización de los nociceptores y mantiene el umbral fisiológico de respuesta de estímulos nociceptivos, y a nivel central podría considerarse inductores de la liberación de neurotransmisores inhibidores de la respuesta dolorosa.
Útiles cuando la hiperalgesia esta mediadas por prostaglandinas, (dolores con componente inflamatorio crónico o agudo).
Son más antiálgicos que analgésicos porque no bloquean las PG ya liberadas.
Tienen dosis techo, por encima de la cual no aumenta el efecto analgésico, pero si los efectos secundarios.
A nivel celular se han propuesto mecanismos más específicos como:
1. Interferencia con la activación de neutrofilos: Los AINEs inhiben la capacidad de adherencia de los leucocitos, especialmente neutrofilos; con la consecuente inhibición de la quimiotaxis y de la agregación de neutrofilos.
2. Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el (AMPc) y el (GMPc). Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradicinina, ésta estimula la liberación de PGE2 y aminas simpáticas, las cuales provocan aumento del AMPc, apareciendo el dolor. Los AINEs estimulan la liberación de óxido nítrico y determinan un incremento de GMPc, con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nociceptor.
3.- Bloqueo de las citocinas: Las citocinas tendrían un papel significativo en la inflamación; los AINEs inhiben indirectamente la liberación de las mismas a través de su acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa.
4.- Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASICs). Existen canales sensibles al pH que emiten señales de dolor al haber un aumento de H+. La administración de AINEs reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un proceso inflamatorio.
5.- Pueden existir además estos mecanismos que disminuirían el dolor:
5.1. La inhibición de formación de PG disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor.
5.2. A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular activaría vías supraespinales inhibitorias de nocicepción.
Acción antitérmica
Es consecuencia de la capacidad inhibidora de la síntesis de prostaglandina a nivel central. Reducen la liberación local de PGE2 en la región preóptica hipotalámica que regula el termostato de la temperatura corporal.
Acción antiinflamatoria
Inflamación Aguda: Ademas de inhibir las ciclooxigenasas, interfieren con diversas funciones de los neutrofilos: adhesividad, agregación, quimiotaxis, degranulación y generación de metabolitos reactivos de oxigeno.
Inflamación Crónica: En las fases iniciales y en determinados casos, la inhibición de síntesis de PG, reduce parte de la compleja sintomatología articular. También colabora en inhibir las fases iniciales de la acción de PMN.
• también de manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la inflamación:
a) Radicales de oxígeno y metabolitos citotóxicos.
b) Las citocinas que intervienen en la inflamación crónica.
c) El sistema de complemento que desarrolla actividades pro inflamatorias.
d) Las cininas (bradicinina y precalicreína) que sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor.
e) Las aminas vasoactivas (histamina y bradiqinina) que favorecen el incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basófilos.
Por lo tanto, la capacidad que tienen los AINEs a nivel periférico para bloquear o inhibir todos o algunos factores mediadores de la inflamación enfatizan su importancia en la evolución de la respuesta inflamatoria y el dolor.
Otros efectos de los aines
Metabolismo
• El metabolismo humano se ve modificado en distintos puntos por la acción de todos o algunos de los AINES.
1. Metabolismo glucídico: aumentan el consumo de glucosa y la producción de lactato; además inhiben las deshidrogenasas y la 6-fosfofructoquinasa de la glicólisis y la vía de las pentosas, reducen la producción de ATP mitocondrial y AMPc. Interfieren además en la actividad de diversas reacciones anabólicas relacionadas con la síntesis de glicosaminoglicanos, glicoproteínas y colágeno del tejido conjuntivo.
2. Equilibrio ácido-base: los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio a concentraciones elevadas, favoreciendo la alcalosis respiratoria.
Enfermedad de Alzheimer
Se ha sugerido que las prostaglandinas (A1) inducen elevación del péptido beta-amiloide que conduce a la acumulación de proteínas anormales, las cuales contribuyen a la degeneración y muerte neuronal. Además, la COX-2 se expresa en altas concentraciones en las células degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que los AINE selectivos de la COX-2 pueden disminuir su excesiva expresión a este nivel, dando como resultado un tratamiento profiláctico más apropiado, en especial en los años que preceden la aparición del cuadro clínico de la enfermedad.
Igualmente, los AINE también pueden reducir la excesiva activación de factores transcripcionales, responsables de la iniciación de la transcripción de genes proinflamatorios. Por otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato.
Cáncer
como quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la COX-2 y la prostaglandina-E se expresan en la angiogénesis tumoral y de células neoplásicas y en la neovascularización dependiente de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). La expresión de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90% de los casos de cáncer de colon esporádico y hasta en el 40% de los adenomas colónicos y sin elevación en el epitelio del colon normal.
Trombogénesis:
E ácido acetil salicílico, inhibe a la COX-1 en las plaquetas previniendo la formación de tromboxano A2, el cual induce la agregación plaquetaria. Por lo tanto, la aspirina a dosis bajas reduce el riesgo de síndromes coronarios en pacientes que ya hayan tenido previos infartos.
Los inhibidores selectivos de la COX-2 no inhiben al tromboxano A2, y dicha consecuencia podría más bien incrementar el riesgo de trombosis. El tromboxano A2 no solamente estimula la agregación plaquetaria sino también es un vasoconstrictor potente. Sus efectos pueden ser antagonizados por la prostaciclina, una prostaglandina vasodilatadora y que inhibe la agregación plaquetaria. La prostaciclina es producida en gran parte por la COX-2, en tejidos vasculares y probablemente por eso los vasos se ven afectados con el uso de inhibidores selectivos.
La inhibición de la COX-2 sin la inhibición de la COX-1 puede mantener la síntesis del tromboxano A2 con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la producción de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstricción y la trombosis. Lo cierto es que la síntesis de prostaciclina es reducido por los inhibidores selectivos de la COX-2 dando como resultado una mayor producción de tromboxano A2 que es un protrombótico.
Por este motivo los inhibidores selectivos COXIBES se asociaron a muerte súbita relacionada con infarto de miocardio y procesos tromboembólicos al estimular la síntesis de tromboxano A2
INDICACIONES
Alivio del dolor e inflamación:
Enfermedades reumatológicas: Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva.
Gota: en estados agudos, con la excepción de tolmetina que resulta ineficaz en la gota. Los AINE más recientes son tan efectivos como lo ha sido la más tóxica indometacina.
Dolor menstrual: ibuprofeno, ketoprofeno, ácido mefenámico y naproxen son los más recetados.
Cefaleas y migrañas
Dolor postquirúrgico
Dolor de cáncer metastásico de hueso
Dolor leve y moderado por inflamación o lesiones como torceduras y esguinces.
Fiebre, Ileo paralítico, cólico nefrítico
También se indican en neonatología para recién nacidos con ductus arterioso persistente al cabo de 24 horas. En ginecología se indican AINE como el naproxeno o el ácido mefenámico en las dosis usuales para reducir la pérdida de sangre en mujeres con metrorragia, aún aquellas con un dispositivo intrauterino.
En odontología, los AINE se indican con frecuencia para el alivio del dolor leve o moderado de origen dental y posterior a intervenciones dentales. Los AINE también pueden prescribirse a pacientes con dolor crónico orofacial como en sinovitis de la articulación temporomandibular.
Aunque muy rara vez producen leucopenia o trombocitopenia, los AINE pueden causar irritación de la mucosa oral en algunos pacientes.
Ventajas de los AINE:
No producen depresión respiratoria
No producen dependencia psíquica ni física
No desarrollan tolerancia
Efecto aditivo con los opiáceos: analgesia balanceada
Efectos Adversos
Gastrointestinales
El efecto adverso más frecuente es la irritación directa o indirecta del tracto gastrointestinal. La mayoría de las veces es leve y no da síntomas, pero pueden ser muy graves. Las prostaglandinas juegan un rol importante en la protección de la mucosa gástrica, pues limitan la secreción ácida gástrica y estimulan la formación de mucus.
Los efectos secundarios gastrointestinales más frecuentes son: esofagitis, úlceras (siendo sus complicaciones más frecuentes hemorragia y perforación),gastroduodenitis, lesiones tópicas, indigestión y diarrea.
Para proteger la mucosa gástrica de los AINE el fármaco de elección es el misoprostol (debido a su origen prostaglandínico) o bien un inhibidor de la bomba de protones como el omeprazol, aunque a expensas de un mayor costo del tratamiento.
Cardiovascular y renales
Aumento de los niveles de la presión arterial, tanto en sujetos sanos como en hipertensos previos. Por lo general causan una elevación de 5 mmHg en la PA, por lo que no deben ser administrados en pacientes con cifras tensionales altas.
Al inhibir la COX1 se reduce la producción intrarrenal de prostaglandinas vasodilatadoras (prostaglandina E2 y prostaglandina I2), reduciendo el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular conllevando a la retención de sal y agua.Los AINE suprimen la liberación de renina, y la cascada de activación formada por renina-angiotensina y aldosterona se interrumpe. Sin embargo la hipertensión se puede agravar por la mayor conversión extrarrenal de angiotensina I en angiotensina II y la liberación de aldosterona.
Igualmente, los AINE contrarrestan el efecto hipotensor de diuréticos, betabloqueantes, IECA o fármacos como el prazosín o la hidralacina porque parte de su acción hipotensora la ejercen estas sustancias a través de la liberación de prostaglandina renales. Estas alteraciones se relacionan también con la hiperpotasemia que desencadenan estos fármacos pudiendo llegar a ser muy grave: la indometacina es uno de los AINE más relacionado con el efecto hiperpotasémico.
La inhibición de las prostaglandinas renales puede también tener como consecuencia lesiones orgánicas en el riñón, especialmente si se combinan con otros agentes nefrotóxicos: nefritis intersticial o necrosis papilar, que pueden desembocar en síndrome nefrótico o insuficiencia renal aguda. Las lesiones son tan características que definen lo que se conoce como glomerulonefritis por AINE:
Enfermedad renal previa
Enfermedades cardiovasculares, cirrosis y ascitis , por la disminución del volumen circulante.
La nefritis intersticial es más frecuente en mujeres y ancianos, y se debe a una reacción de hipersensibilidad que aumenta la permeabilidad vascular renal con la consiguiente proteinuria.
El uso de los AINE no salicilatos aumentan considerablemente el riesgo de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca en pacientes susceptibles, sin que se haya demostrado un efecto sobre la aparición de derrame cerebral.
Sistema Nervioso Central
Especialmente en niños, síntomas del SNC: (irritabilidad, cefaleas, mareos, acúfenos y somnolencia).
Con el ibuprofeno se puede observar disfunción cognitiva, irritabilidad y pérdida de memoria. El ibuprofeno puede causar una meningitis aséptica en pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Un efecto secundario subestimado es la fotosensibilidad caracterizada por la paradójica inflamación causada por estos antiinflamatorios en presencia de la luz solar. Los implicados más frecuentes son los derivados del ácido propiónico, aunque otros AINE como el piroxicam, diclofenaco y la benzidamina también han reportado este tipo de reacciones.
A pesar del riesgo de fotosensibilidad de algunos AINE, otros como el ketorolaco vienen en presentaciones oftálmicas para el alivio de la inflamación e irritación ocular causadas por alergias o después de una cirugía.
Pleuropulmonar
Ciertos individuos manifiestan intolerancia a los AINE en la forma de broncoespasmo, rinitis con secreción nasal hialina profusa, urticaria generalizada, asma bronquial, edema laringeo, hipotensión y choque.
Aunque es raro en niños, el síndrome puede ocurrir hasta en un 25% de pacientes de edad media con asma o pólipos nasales, aún con dosis bajas de aspirina u otros AINE.
Hepáticos
La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico es dosis-dependiente.
Se han descrito elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de ácido acetilsalicílico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad.
Efectos hematológicos
Pueden causar disminución de la agregación plaquetaria, sólo el AAS inhibe en forma irreversible a la ciclooxigenasa, por lo que la prolongación de tiempo de sangría es considerable y dosis dependiente, los otros AINE tienen efectos reversibles. Este efecto puede ser beneficioso en el postoperatorio, sobre todo en los que pueden inducir tromboembolismos e isquemia miocárdica con concentraciones aumentadas de tromboxano A2 (TXA2).
El efecto sobre el sangrado intraoperatorio es controvertido, a altas dosis interfiere con la síntesis de protrombina. Suelen suspenderse los antiagregantes plaquetarios como la Aspirina una semana antes de una intervención, algunos amplían esta instrucción a las intervenciones dentales; siempre se debe avisar con tiempo antes de una intervención al cirujano o dentista si se están tomando antiagregantes plaquetarios, para que el médico indique lo más oportuno.
Pueden producir agranulositosis, neutropenia y anemia siendo mayor su frecuencia en niños o con uso de dipirona.
Otros efectos secundarios
Reacciones de tipo urticaria, edema angioneurótico, sinagesia, hipotensión, shock, síncope, las reacciones de tipo alérgico pueden no son cruzadas entre los diferentes tipos de AINE.
Los AINE, con la excepción del paracetamol, se desaconsejan durante el embarazo, en particular durante el tercer trimestre (clase C de riesgo en el embarazo. Aunque no son teratógenos directos, pueden causar cierre prematuro del ductus arterioso y ciertos trastornos renales. La aspirina se ha usado junto con heparina en mujeres embarazadas con anticuerpos antifosfolípido.
Síndrome de Reye
El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre el síndrome Reye y los salicilatos en niños con enfermedad vírica previa, especialmente resfriado y varicela, apareció en 1980. Esta se siguió de tres estudios adicionales. En todos estos estudios se encontró una fuerte asociación y más del 95 % de los casos habían estado expuestos a los salicilatos.
Linfomas: se ha detectado que el uso de Paracetamol - Acetaminofen - aumenta la incidencia de Linfomas No Hodgkin (LNH), efecto adverso que no tienen los AINE clásicos con acción anti-inflamatoria periférica, que incluso tendrían un efecto protector ante algunos tipos de cáncer, especialmente la Aspirina; sin embargo todos los AINE a excepción de la Aspirina aumentan la incidencia de procesos cardio-vasculares, incluyendo infarto de miocardio, trombosis arteriales y venosas e ictus.
Contraindicaciones
Ancianos: los AINE deben administrarse con cautela a los ancianos por riesgo de efectos adversos graves y muerte,
Alergia:
Embarazo y lactancia: durante el embarazo puede producir malformaciones fetales, como por ejemplo el cierre prematuro del ductus arteriosus fetal. Es aconsejable no usar durante los últimos meses.
Defectos de la coagulación.
Alteraciones de la función renal: debe reducirse la dosis al mínimo posible y controlar la función renal, puede haber toxicidad aguda y por uso crónico incluso en personas sin enfermedades renales conocidas.
Alteraciones de la función cardíaca: todos los AINE están contraindicados en la insuficiencia cardíaca grave. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 están contraindicados en la enfermedad cardíaca isquémica, la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica y la insuficiencia cardíaca congestiva grave o moderada.
Antecedentes de patología gástrica: los AINE no selectivos están contraindicados en los pacientes con úlcera péptica previa o activa, así como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 en aquellos con úlcera péptica activa; el uso de los inhibidores "selectivos" de la COX2 tendría un menor riesgo de efectos adversos GI, pero el riesgo de hemorragias nunca es cero.
Uso simultáneo de corticoides que aumenta mucho el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales que tienen todos los AINE, riesgo especialmente alto en personas mayores.
Uso en los mismos días de tratamientos con AINE e Inhibidores de la Enzima Conversora de la Angiotensina (IECA), es relativo.
Todos los AINE, con excepción de la Aspirina a dosis bajas (75 mg/día, vía oral) y quizás también pero en menor grado, del Meloxicam, aumentan el Riesgo de padecer episodios Cardio-Vasculares - RCV - (Infarto de miocardio, ictus)
Dosis
Ibuprofeno: 200 a 800 mg cada 8 horas, tèrmino promedio 400 mg dosis. En pediàtricos 8 a 10 mg/kg/dosis.
Paracetamol 500 a 1000 mg dosis cada 6 a 8 horas, pediàtricos 15mg/kg/dosis
Naproxeno: 275 a 550 mg/dosis cada 12 horas. Pediàtricos: > 2 años: 5-10 mg/kg/día cada 12 hs
Metamizol: 10 a 15mg/kg/dosis cada 6 hs. Màximo 30 mg/kg/ dosis. Adultos: 0,5 - 2 g/dosis cada 6 hs u 8 horas.
Diclofenaco: 50 a 100 mg cada 8 horas. Intramuscular 75 mg/dosis cada 8 horas. Pediàtrico: Niños de 1 a 12 años: 0,5-3 mg/kg/día repartidos en 2-4 dosis.
Ketoptofeno: 75 a 100 mg/dosis cada 6 a 8 horas. Pediàtrico: Niños > 2 años – 14 años: Oral 0,5 mg/kg/6-8 horas. Dosis máxima 2 mg/kg/día.
Ketorolaco: 30 a 60 mg cada 08 horas VIM o VEV. Oral 10 a 15 mg cada 8 horas. Pediàtrico: Menos de 2 años 0,5 mg/kg/dosis. De 2 a 14 años y menos de 50 kg 1mg/kg/dosis.
Meloxicam: 7,5 a 15 mg/dosis cada 24 horas. Pediàtrico: 0.125 mg/kg una vez al día
Piroxicam: 20 mg/dìa. Pediàtrico 0,2-0,3 mg/kg/día en dosis única diaria. Màx. 15 mg en menores de 15 años.
Clonixinato de lisina: 125 mg cada 06 a 08 horas vìa oral o intramuscular. Otras dosis 100 a 200 mg IM o VEV. Dosis pediàtrica: La dosis es de 1 a 5 mg/kg, cada 6 horas, vía oral o endovenosa.
Nimesulida: 100 mg cada 12 horas VO. la dosis es de 5 mg/kg/día, cada 12 horas, vía oral.
Indometacina: 25 mg cada 8 horas VO. dosis pediàtrica: oral de 1,5mg a 2,5mg/kg/día, en 3 o 4 tomas
Vida media intermedia (entre 6 y 10 h): ej. diflunisal, fenbufen, carprofeno.
Vida media larga (>10 h): ej. nabumetona, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam y sulindac.
Presentan metabolismo hepático, presentando efecto del primer paso por vìa oral.
Por lo general, son altamente metabolizados, bien siguiendo la fase I y luego la fase II o bien directamente fase II (glucoronización). La mayoría son metabolizados por la familia enzimática del citocromo P450: CYP3A como el CYP3A4 o CYP2C y el CYP2C19 o CYP2C9.
Tienen buena biodisponibilidad (las excepciones notables son el diclofenaco: 54% y la aspirina: 70%), la unión proteica es reversible.
Su excreción es fundamentalmente renal y, en su mayoría, en forma de metabolitos.
La velocidad de absorción de AINE se reduce con los alimentos, pero se puede administrar con alimentos o antiácidos para minimizar la gastrolesividad, sobre todo en tratamientos prolongados. A pesar de que tarda más en absorberse el medicamento con comida, el total absorbido no disminuye.
Debido a que la unión proteica es saturable, a medida que la dosis aumenta, la concentración plasmática del naproxeno, salicilatos, fenilbutazona y posiblemente ibuprofeno aumentan de manera no proporcional a como iban en aumento a dosis bajas.
FARMACODINAMICA
La mayoría de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa, mientras que el ácido acetil salicílico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la plaqueta (7-11 días), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima.
Se vio que algunos AINES inhiben la enzima lipoxigenasa in vitro y en vivo como el benoxaprofeno y posiblemente ketoprofeno.
En algunos modelos animales utilizando diclofenaco e indometacina, estos 2 agentes disminuyeron los leucotrienos y prostaglandinas de leucocitos y células sinoviales por estimular la reincorporación de ácido araquidónico libre en los triglicéridos de las membranas.
• Los AINEs interfieren en muchos procesos asociados a la membrana celular como:
1. interferir la activación de fosfolipasa C en los neutrófilos, o
2. la activación de NADPH oxidasa de los macrófagos.
pueden inhibir algunos procesos celulares por desacoplar las interacciones proteína-proteína dentro de la bicapa lipídica de la membrana celular, incluyendo los procesos regulados por proteína G.
La COX1 es una enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo, en cambio la COX2 no está normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos.
Las PG. generadas por COX1 están presentes constantemente en efectos fisiológicos normales (protección de la mucosa GI, Hemostasis y del riñón cuando son objeto de agresiones hipotensivas).
Las ciclooxigenasas 2 (COX2) catalizan la formación de prostaglandinas inducibles, solo se necesitan intermitentemente. Ej. las prostaglandinas mediadoras de la inflamación. También potencian los efectos de otros mediadores químicos de la inflamación, como la histamina y la bradicinina, y son capaces de inducir un estado de hiperalgesia.
Las prostaglandinas (PGE) modifican la función tanto de las células T, como de las B, en parte por inhibición de la secreción de IL 2.
El cociente entre COX 2 y COX 1 describe la cantidad de fármaco necesaria para inhibir las isoformas de la ciclooxigenasas.
Un fármaco que inhiba la COX2 a menor concentración que la necesaria para inhibir la COX 1 probablemente será mas seguro, porque las prostaglandinas COX 2(inducibles) resultan inhibidas a concentraciones menores de fármaco que las prostaglandinas de COX1 (constitutivas).
Es deseable un cociente COX2/ COX 1 menor de 1(que indica que la COX2 resulta inhibidas por menos fármaco que la COX 1).
COX 1 sería la responsable de las funciones basales dependientes de prostanoides, encargada de la síntesis de prostaglandinas para la regulación fisiológica como la citoprotección gástrica y, renal, la regulación de flujos sanguíneos, la función renal y plaquetaria.
COX2, que se expresa en respuesta a procesos inflamatorios (inducida) y otros mediadores y estimula la síntesis de prostaglandinas que producirán fiebre, dolor o inflamación.
Se piensa que la COX2 estaría en el cerebro como enzima constitutiva.
Una consecuencia potencial del bloqueo de la ciclooxigenasa por los AINEs es el aumento de la producción de leucotrienos por el incremento del AA que no se metabolizará a prostaglandinas, debido a que se inhibe las ciclooxigenasas.
La hipersensibilidad a la aspirina y otros aines esta relacionada con la desviación del AA de la ruta de síntesis de prostaglandinas hacia la de leucotrienos (ruta de la 5-lipooxigenasa) y hacia la producción de mediadores que son mas inflamatorios que los productos de la prostaglandina H-sintetasa (todas las PGs). Por tanto los AINEs pueden producir efectos indeseables al aumentar la síntesis de leucotrienos.
Algunos de estos fármacos se ha atribuido a la inhibición de las lipooxigenasas y, consecuentemente, a la prevención de la formación de leucotrienos (posiblemente benoxaprofeno y ketoprofeno)
Los AINES parecen alterar también la respuesta inmunitaria celular y humoral y pueden suprimir otros mediadores de la inflamación distintos de las prostaglandinas.
El metabolismo del tejido conjuntivo se puede ver afectado.
Se propone que el gen c-Fos (protooncogen), que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno, indometacina, lornoxicam y probablemente otros, con lo que disminuye el dolor y la inflamación.
A concentraciones más altas, los AINEs desacoplan las interacciones proteína-proteína dentro de la membrana plasmática, con lo que interfieren en una gran cantidad de procesos de membrana, como la fosforilación oxidativa y la adhesión celular.
Interrumpirían las respuestas de las células inflamatorias a señales extracelulares afectando a las proteínas transductoras de señales (proteína G). Por tanto, a dosis bajas, las prostaglandinas H sintetasas parecen ser las efectoras de los AINEs, mientras que los complejos procesadores de señales ligados a la membrana serian la diana a dosis más altas.
In Vitro los AINEs alteran la respuesta inflamatoria al inhibir la activación de los neutrofilos, con la consecuente inhibición de la liberación de enzimas celulares inflamatorias, como la colagenasa, elastasa, hialurodinasa y otras.
Los AINEs pueden interferir con algunos omúltiples aspectos de la función de los neutrofilos. Por ejemplo, el piroxicam inhibe la generación de iones superoxido y la liberación de enzimas lisosomales, mientras que el ibuprofeno, no.
Todos los AINEs parecen inhibir la adhesión celular.
Los AINEs tambien intervienen en la inmunomodulacion. Varias prostaglandinas y leucotrienos son inmunomoduladoes importantes. Los AINEs influyen indirectamente en la actividad de los leucocitos a través de la formación de prostaglandinas alteradas.
AINEs inhiben la síntesis de proteoglucanos in Vitro, los salicilatos se demostró in vivo.
Este efecto se ha atribuido a la inhibición de la uridina difosfato-glucosa deshidrogenada, enzima importante en la síntesis de proteoglucanos. Sin embargo, la síntesis de acido hialuronico, que también es dependiente de esta enzima, no parece verse afectada.
Las prostaglandinas de las series E y F son agentes útero trópicos potentes y el útero aumenta su biosíntesis en forma notable en las horas que preceden al parto. Por ello se ha teorizado que las prostaglandinas tienen un papel importante en la iniciación y progresión del trabajo del parto y el parto mismo.
AINES disminuyen el flujo sanguíneo renal y el índice de filtración glomerular más aún en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática con ascitis o nefropatia crónica o en aquellos que están hipovolemicos por cualquier razón en estas circunstancias puede precipitarse una insuficiencia renal aguda.
AINES promueven la retención de sal y agua al reducir la inhibición inducida por las prostaglandinas sobre la reabsorción de cloruros y la acción de hormona antidiurética. Esto puede causa edema en algunos pacientes que son tratados con estas drogas; también puede reducir la efectividad de los regímenes antihipertensivos.
Estos agentes promueven hiperpotasemia mediante varios mecanismos, incluyendo el aumento de la reabsorción de K+, como resultado de la disminución de la disponibilidad de Na+ en los túbulos distales y la disminución de supresión de la secreción de renina inducida por las prostaglandinas.
Útiles en el tratamiento del síndrome de Bartter, que se caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerular, normo tensión y resistencia al efecto presor de la angiotensina II. La producción excesiva de las prostaglandinas renales puede tener un papel importante en la patogenia de este síndrome.
ACCIÓN ANALGÉSICA
Inhibición de la síntesis de PG (prostaglandinas) a nivel central y periférico.
A nivel periférico previene la sensibilización de los nociceptores y mantiene el umbral fisiológico de respuesta de estímulos nociceptivos, y a nivel central podría considerarse inductores de la liberación de neurotransmisores inhibidores de la respuesta dolorosa.
Útiles cuando la hiperalgesia esta mediadas por prostaglandinas, (dolores con componente inflamatorio crónico o agudo).
Son más antiálgicos que analgésicos porque no bloquean las PG ya liberadas.
Tienen dosis techo, por encima de la cual no aumenta el efecto analgésico, pero si los efectos secundarios.
A nivel celular se han propuesto mecanismos más específicos como:
1. Interferencia con la activación de neutrofilos: Los AINEs inhiben la capacidad de adherencia de los leucocitos, especialmente neutrofilos; con la consecuente inhibición de la quimiotaxis y de la agregación de neutrofilos.
2. Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el (AMPc) y el (GMPc). Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradicinina, ésta estimula la liberación de PGE2 y aminas simpáticas, las cuales provocan aumento del AMPc, apareciendo el dolor. Los AINEs estimulan la liberación de óxido nítrico y determinan un incremento de GMPc, con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nociceptor.
3.- Bloqueo de las citocinas: Las citocinas tendrían un papel significativo en la inflamación; los AINEs inhiben indirectamente la liberación de las mismas a través de su acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa.
4.- Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASICs). Existen canales sensibles al pH que emiten señales de dolor al haber un aumento de H+. La administración de AINEs reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un proceso inflamatorio.
5.- Pueden existir además estos mecanismos que disminuirían el dolor:
5.1. La inhibición de formación de PG disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor.
5.2. A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular activaría vías supraespinales inhibitorias de nocicepción.
Acción antitérmica
Es consecuencia de la capacidad inhibidora de la síntesis de prostaglandina a nivel central. Reducen la liberación local de PGE2 en la región preóptica hipotalámica que regula el termostato de la temperatura corporal.
Acción antiinflamatoria
Inflamación Aguda: Ademas de inhibir las ciclooxigenasas, interfieren con diversas funciones de los neutrofilos: adhesividad, agregación, quimiotaxis, degranulación y generación de metabolitos reactivos de oxigeno.
Inflamación Crónica: En las fases iniciales y en determinados casos, la inhibición de síntesis de PG, reduce parte de la compleja sintomatología articular. También colabora en inhibir las fases iniciales de la acción de PMN.
• también de manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la inflamación:
a) Radicales de oxígeno y metabolitos citotóxicos.
b) Las citocinas que intervienen en la inflamación crónica.
c) El sistema de complemento que desarrolla actividades pro inflamatorias.
d) Las cininas (bradicinina y precalicreína) que sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor.
e) Las aminas vasoactivas (histamina y bradiqinina) que favorecen el incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basófilos.
Por lo tanto, la capacidad que tienen los AINEs a nivel periférico para bloquear o inhibir todos o algunos factores mediadores de la inflamación enfatizan su importancia en la evolución de la respuesta inflamatoria y el dolor.
Otros efectos de los aines
Metabolismo
• El metabolismo humano se ve modificado en distintos puntos por la acción de todos o algunos de los AINES.
1. Metabolismo glucídico: aumentan el consumo de glucosa y la producción de lactato; además inhiben las deshidrogenasas y la 6-fosfofructoquinasa de la glicólisis y la vía de las pentosas, reducen la producción de ATP mitocondrial y AMPc. Interfieren además en la actividad de diversas reacciones anabólicas relacionadas con la síntesis de glicosaminoglicanos, glicoproteínas y colágeno del tejido conjuntivo.
2. Equilibrio ácido-base: los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio a concentraciones elevadas, favoreciendo la alcalosis respiratoria.
Enfermedad de Alzheimer
Se ha sugerido que las prostaglandinas (A1) inducen elevación del péptido beta-amiloide que conduce a la acumulación de proteínas anormales, las cuales contribuyen a la degeneración y muerte neuronal. Además, la COX-2 se expresa en altas concentraciones en las células degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que los AINE selectivos de la COX-2 pueden disminuir su excesiva expresión a este nivel, dando como resultado un tratamiento profiláctico más apropiado, en especial en los años que preceden la aparición del cuadro clínico de la enfermedad.
Igualmente, los AINE también pueden reducir la excesiva activación de factores transcripcionales, responsables de la iniciación de la transcripción de genes proinflamatorios. Por otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato.
Cáncer
como quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la COX-2 y la prostaglandina-E se expresan en la angiogénesis tumoral y de células neoplásicas y en la neovascularización dependiente de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). La expresión de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90% de los casos de cáncer de colon esporádico y hasta en el 40% de los adenomas colónicos y sin elevación en el epitelio del colon normal.
Trombogénesis:
E ácido acetil salicílico, inhibe a la COX-1 en las plaquetas previniendo la formación de tromboxano A2, el cual induce la agregación plaquetaria. Por lo tanto, la aspirina a dosis bajas reduce el riesgo de síndromes coronarios en pacientes que ya hayan tenido previos infartos.
Los inhibidores selectivos de la COX-2 no inhiben al tromboxano A2, y dicha consecuencia podría más bien incrementar el riesgo de trombosis. El tromboxano A2 no solamente estimula la agregación plaquetaria sino también es un vasoconstrictor potente. Sus efectos pueden ser antagonizados por la prostaciclina, una prostaglandina vasodilatadora y que inhibe la agregación plaquetaria. La prostaciclina es producida en gran parte por la COX-2, en tejidos vasculares y probablemente por eso los vasos se ven afectados con el uso de inhibidores selectivos.
La inhibición de la COX-2 sin la inhibición de la COX-1 puede mantener la síntesis del tromboxano A2 con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la producción de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstricción y la trombosis. Lo cierto es que la síntesis de prostaciclina es reducido por los inhibidores selectivos de la COX-2 dando como resultado una mayor producción de tromboxano A2 que es un protrombótico.
Por este motivo los inhibidores selectivos COXIBES se asociaron a muerte súbita relacionada con infarto de miocardio y procesos tromboembólicos al estimular la síntesis de tromboxano A2
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INDICACIONES
Alivio del dolor e inflamación:
Enfermedades reumatológicas: Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva.
Gota: en estados agudos, con la excepción de tolmetina que resulta ineficaz en la gota. Los AINE más recientes son tan efectivos como lo ha sido la más tóxica indometacina.
Dolor menstrual: ibuprofeno, ketoprofeno, ácido mefenámico y naproxen son los más recetados.
Cefaleas y migrañas
Dolor postquirúrgico
Dolor de cáncer metastásico de hueso
Dolor leve y moderado por inflamación o lesiones como torceduras y esguinces.
Fiebre, Ileo paralítico, cólico nefrítico
También se indican en neonatología para recién nacidos con ductus arterioso persistente al cabo de 24 horas. En ginecología se indican AINE como el naproxeno o el ácido mefenámico en las dosis usuales para reducir la pérdida de sangre en mujeres con metrorragia, aún aquellas con un dispositivo intrauterino.
En odontología, los AINE se indican con frecuencia para el alivio del dolor leve o moderado de origen dental y posterior a intervenciones dentales. Los AINE también pueden prescribirse a pacientes con dolor crónico orofacial como en sinovitis de la articulación temporomandibular.
Aunque muy rara vez producen leucopenia o trombocitopenia, los AINE pueden causar irritación de la mucosa oral en algunos pacientes.
Ventajas de los AINE:
No producen depresión respiratoria
No producen dependencia psíquica ni física
No desarrollan tolerancia
Efecto aditivo con los opiáceos: analgesia balanceada
Efectos Adversos
Gastrointestinales
El efecto adverso más frecuente es la irritación directa o indirecta del tracto gastrointestinal. La mayoría de las veces es leve y no da síntomas, pero pueden ser muy graves. Las prostaglandinas juegan un rol importante en la protección de la mucosa gástrica, pues limitan la secreción ácida gástrica y estimulan la formación de mucus.
Los efectos secundarios gastrointestinales más frecuentes son: esofagitis, úlceras (siendo sus complicaciones más frecuentes hemorragia y perforación),gastroduodenitis, lesiones tópicas, indigestión y diarrea.
Para proteger la mucosa gástrica de los AINE el fármaco de elección es el misoprostol (debido a su origen prostaglandínico) o bien un inhibidor de la bomba de protones como el omeprazol, aunque a expensas de un mayor costo del tratamiento.
Cardiovascular y renales
Aumento de los niveles de la presión arterial, tanto en sujetos sanos como en hipertensos previos. Por lo general causan una elevación de 5 mmHg en la PA, por lo que no deben ser administrados en pacientes con cifras tensionales altas.
Al inhibir la COX1 se reduce la producción intrarrenal de prostaglandinas vasodilatadoras (prostaglandina E2 y prostaglandina I2), reduciendo el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular conllevando a la retención de sal y agua.Los AINE suprimen la liberación de renina, y la cascada de activación formada por renina-angiotensina y aldosterona se interrumpe. Sin embargo la hipertensión se puede agravar por la mayor conversión extrarrenal de angiotensina I en angiotensina II y la liberación de aldosterona.
Igualmente, los AINE contrarrestan el efecto hipotensor de diuréticos, betabloqueantes, IECA o fármacos como el prazosín o la hidralacina porque parte de su acción hipotensora la ejercen estas sustancias a través de la liberación de prostaglandina renales. Estas alteraciones se relacionan también con la hiperpotasemia que desencadenan estos fármacos pudiendo llegar a ser muy grave: la indometacina es uno de los AINE más relacionado con el efecto hiperpotasémico.
La inhibición de las prostaglandinas renales puede también tener como consecuencia lesiones orgánicas en el riñón, especialmente si se combinan con otros agentes nefrotóxicos: nefritis intersticial o necrosis papilar, que pueden desembocar en síndrome nefrótico o insuficiencia renal aguda. Las lesiones son tan características que definen lo que se conoce como glomerulonefritis por AINE:
Enfermedad renal previa
Enfermedades cardiovasculares, cirrosis y ascitis , por la disminución del volumen circulante.
La nefritis intersticial es más frecuente en mujeres y ancianos, y se debe a una reacción de hipersensibilidad que aumenta la permeabilidad vascular renal con la consiguiente proteinuria.
El uso de los AINE no salicilatos aumentan considerablemente el riesgo de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca en pacientes susceptibles, sin que se haya demostrado un efecto sobre la aparición de derrame cerebral.
Sistema Nervioso Central
Especialmente en niños, síntomas del SNC: (irritabilidad, cefaleas, mareos, acúfenos y somnolencia).
Con el ibuprofeno se puede observar disfunción cognitiva, irritabilidad y pérdida de memoria. El ibuprofeno puede causar una meningitis aséptica en pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Un efecto secundario subestimado es la fotosensibilidad caracterizada por la paradójica inflamación causada por estos antiinflamatorios en presencia de la luz solar. Los implicados más frecuentes son los derivados del ácido propiónico, aunque otros AINE como el piroxicam, diclofenaco y la benzidamina también han reportado este tipo de reacciones.
A pesar del riesgo de fotosensibilidad de algunos AINE, otros como el ketorolaco vienen en presentaciones oftálmicas para el alivio de la inflamación e irritación ocular causadas por alergias o después de una cirugía.
Pleuropulmonar
Ciertos individuos manifiestan intolerancia a los AINE en la forma de broncoespasmo, rinitis con secreción nasal hialina profusa, urticaria generalizada, asma bronquial, edema laringeo, hipotensión y choque.
Aunque es raro en niños, el síndrome puede ocurrir hasta en un 25% de pacientes de edad media con asma o pólipos nasales, aún con dosis bajas de aspirina u otros AINE.
Hepáticos
La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico es dosis-dependiente.
Se han descrito elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de ácido acetilsalicílico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad.
Efectos hematológicos
Pueden causar disminución de la agregación plaquetaria, sólo el AAS inhibe en forma irreversible a la ciclooxigenasa, por lo que la prolongación de tiempo de sangría es considerable y dosis dependiente, los otros AINE tienen efectos reversibles. Este efecto puede ser beneficioso en el postoperatorio, sobre todo en los que pueden inducir tromboembolismos e isquemia miocárdica con concentraciones aumentadas de tromboxano A2 (TXA2).
El efecto sobre el sangrado intraoperatorio es controvertido, a altas dosis interfiere con la síntesis de protrombina. Suelen suspenderse los antiagregantes plaquetarios como la Aspirina una semana antes de una intervención, algunos amplían esta instrucción a las intervenciones dentales; siempre se debe avisar con tiempo antes de una intervención al cirujano o dentista si se están tomando antiagregantes plaquetarios, para que el médico indique lo más oportuno.
Pueden producir agranulositosis, neutropenia y anemia siendo mayor su frecuencia en niños o con uso de dipirona.
Otros efectos secundarios
Reacciones de tipo urticaria, edema angioneurótico, sinagesia, hipotensión, shock, síncope, las reacciones de tipo alérgico pueden no son cruzadas entre los diferentes tipos de AINE.
Los AINE, con la excepción del paracetamol, se desaconsejan durante el embarazo, en particular durante el tercer trimestre (clase C de riesgo en el embarazo. Aunque no son teratógenos directos, pueden causar cierre prematuro del ductus arterioso y ciertos trastornos renales. La aspirina se ha usado junto con heparina en mujeres embarazadas con anticuerpos antifosfolípido.
Síndrome de Reye
El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre el síndrome Reye y los salicilatos en niños con enfermedad vírica previa, especialmente resfriado y varicela, apareció en 1980. Esta se siguió de tres estudios adicionales. En todos estos estudios se encontró una fuerte asociación y más del 95 % de los casos habían estado expuestos a los salicilatos.
Linfomas: se ha detectado que el uso de Paracetamol - Acetaminofen - aumenta la incidencia de Linfomas No Hodgkin (LNH), efecto adverso que no tienen los AINE clásicos con acción anti-inflamatoria periférica, que incluso tendrían un efecto protector ante algunos tipos de cáncer, especialmente la Aspirina; sin embargo todos los AINE a excepción de la Aspirina aumentan la incidencia de procesos cardio-vasculares, incluyendo infarto de miocardio, trombosis arteriales y venosas e ictus.
Contraindicaciones
Ancianos: los AINE deben administrarse con cautela a los ancianos por riesgo de efectos adversos graves y muerte,
Alergia:
Embarazo y lactancia: durante el embarazo puede producir malformaciones fetales, como por ejemplo el cierre prematuro del ductus arteriosus fetal. Es aconsejable no usar durante los últimos meses.
Defectos de la coagulación.
Alteraciones de la función renal: debe reducirse la dosis al mínimo posible y controlar la función renal, puede haber toxicidad aguda y por uso crónico incluso en personas sin enfermedades renales conocidas.
Alteraciones de la función cardíaca: todos los AINE están contraindicados en la insuficiencia cardíaca grave. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 están contraindicados en la enfermedad cardíaca isquémica, la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica y la insuficiencia cardíaca congestiva grave o moderada.
Antecedentes de patología gástrica: los AINE no selectivos están contraindicados en los pacientes con úlcera péptica previa o activa, así como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 en aquellos con úlcera péptica activa; el uso de los inhibidores "selectivos" de la COX2 tendría un menor riesgo de efectos adversos GI, pero el riesgo de hemorragias nunca es cero.
Uso simultáneo de corticoides que aumenta mucho el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales que tienen todos los AINE, riesgo especialmente alto en personas mayores.
Uso en los mismos días de tratamientos con AINE e Inhibidores de la Enzima Conversora de la Angiotensina (IECA), es relativo.
Todos los AINE, con excepción de la Aspirina a dosis bajas (75 mg/día, vía oral) y quizás también pero en menor grado, del Meloxicam, aumentan el Riesgo de padecer episodios Cardio-Vasculares - RCV - (Infarto de miocardio, ictus)
Dosis
Ibuprofeno: 200 a 800 mg cada 8 horas, tèrmino promedio 400 mg dosis. En pediàtricos 8 a 10 mg/kg/dosis.
Paracetamol 500 a 1000 mg dosis cada 6 a 8 horas, pediàtricos 15mg/kg/dosis
Naproxeno: 275 a 550 mg/dosis cada 12 horas. Pediàtricos: > 2 años: 5-10 mg/kg/día cada 12 hs
Metamizol: 10 a 15mg/kg/dosis cada 6 hs. Màximo 30 mg/kg/ dosis. Adultos: 0,5 - 2 g/dosis cada 6 hs u 8 horas.
Diclofenaco: 50 a 100 mg cada 8 horas. Intramuscular 75 mg/dosis cada 8 horas. Pediàtrico: Niños de 1 a 12 años: 0,5-3 mg/kg/día repartidos en 2-4 dosis.
Ketoptofeno: 75 a 100 mg/dosis cada 6 a 8 horas. Pediàtrico: Niños > 2 años – 14 años: Oral 0,5 mg/kg/6-8 horas. Dosis máxima 2 mg/kg/día.
Ketorolaco: 30 a 60 mg cada 08 horas VIM o VEV. Oral 10 a 15 mg cada 8 horas. Pediàtrico: Menos de 2 años 0,5 mg/kg/dosis. De 2 a 14 años y menos de 50 kg 1mg/kg/dosis.
Meloxicam: 7,5 a 15 mg/dosis cada 24 horas. Pediàtrico: 0.125 mg/kg una vez al día
Piroxicam: 20 mg/dìa. Pediàtrico 0,2-0,3 mg/kg/día en dosis única diaria. Màx. 15 mg en menores de 15 años.
Clonixinato de lisina: 125 mg cada 06 a 08 horas vìa oral o intramuscular. Otras dosis 100 a 200 mg IM o VEV. Dosis pediàtrica: La dosis es de 1 a 5 mg/kg, cada 6 horas, vía oral o endovenosa.
Nimesulida: 100 mg cada 12 horas VO. la dosis es de 5 mg/kg/día, cada 12 horas, vía oral.
Indometacina: 25 mg cada 8 horas VO. dosis pediàtrica: oral de 1,5mg a 2,5mg/kg/día, en 3 o 4 tomas
