DEFINICION
El Edema Agudo Pulmonar de Altura (EPA), en inglés High Altitude Pulmonary Edema (HAPE), es un edema pulmonar no cardiogénico que puede presentarse en sujetos expuestos a hipoxemia (disminución de oxígeno en la sangre) debida a la altura; que afecta a personas sanas.
Se presenta en alturas por encima de 2700 m dentro de los primeros 4 días después de la llegada. Si bien es raro en alturas menores, fueron descritos algunos casos en alturas tan bajas como 2000 m. Se considera una forma maligna del MAM que evoluciona hacia la taquicardia en reposo, disnea, ortopnea y muerte. Los estudios necrópsicos muestran lesión de los capilares pulmonares y ocupación de los alveolos por un líquido seroso rico en proteínas.
ETIOPATOGENIA
Se desconoce la patogenia del síndrome, aunque se invocan varias teorías:
- Vasoconstricción irregular del lecho vascular pulmonar: Con disminución del flujo en unas zonas e hiperflujo en otras con menor capacidad de vasoconstricción. Los capilares con mayor aflujo trasudarían al alveolo. Esta teoría no explica totalmente porqué las características del edema son más bien de exudado que de trasudado.
- Aumento de la presión hidrostática capilar pulmonar: Con rotura de los mismos y ocupación del alveolo por macrófagos, proteínas y hematíes.
- Retención de agua y electrólitos: Por activación del eje renina-angiotensina-aldosterona y de la hormona antidiurética, y el consiguiente aumento de la presión hidrostática del capilar pulmonar.
Los estudios ultra estructurales mediante microscopio electrónico efectuados en ratas de la cepa Madison, que muestran una violenta respuesta presora del árbol vascular pulmonar a la hipoxia, y que simultáneamente, son muy proclives a presentar edema pulmonar, indican que existe disrupción del endotelio capilar, e incluso de toda la estructura del vaso, con edema del epitelio alveolar, y presencia de eritrocitos y fluido de edema en la pared del intersticio.
No está claro el papel del aire frío inhalado, ya que, además de comprometer la mecánica pulmonar al provocar bronco constricción, congestión de las vías aéreas, aumento de las secreciones, y disminución del aclaramiento mucociliar, uno de los efectos del aire frío es disminuir la ventilación basal y la sensibilidad de los quimiorreceptores. Estas respuestas en los animales significan una minimización de las pérdidas calóricas por la respiración, pero se cree que no tienen gran importancia adaptativa en humanos. Al contrario, en estos, el aire frío parece aumentar las resistencias vasculares pulmonares, una respuesta sinérgica con la hipoxia, que puede mediar hipertensión pulmonar y edema de altura.
La exposición crónica al aire frío puede causar hipertrofia de los fascículos musculares de los bronquios, y aumentar el espesor de las capas musculares de las arteriolas terminales pulmonares, lo cual puede ser un importante factor en la aparición de síntomas bronquiales, de la hipertensión arterial pulmonar crónica y de la hipertrofia del corazón derecho.
El edema pulmonar de altitud es la acumulación anormal de agua en el pulmón debido a la ruptura de la barrera sangre-gas pulmonar, provocada por la hipoxia hipobárica. Este desglose se desarrolla a partir de una serie de respuestas de mala adaptación a la hipoxia encontrada en altitudes más altas, incluida la mala respuesta ventilatoria, aumento del tono simpático, exagerada y la vasoconstricción pulmonar desigual (hipertensión pulmonar), una inadecuada producción de óxido nítrico endotelial, y la sobreproducción de endotelina.El resultado final es una acumulación irregular de fluido extravascular en los espacios alveolares que deteriora la respiración y puede, en casos graves, resultar fatal.
Alta presión media de la arteria pulmonar (AP), en exceso de 35 a 40 mmHg, parece ser el suceso iniciador. Segmentaria específico y lechos capilares subsegmentarias con relativamente menos vasoconstricción están desproporcionadamente expuestos a presiones elevadas microvasculares (> 20 mmHg) que surgen de la presión de la AP media elevada. Esta vasoconstricción desigual y sobreperfusión regional resultan un fracaso de la barrera alveolo-capilar y edema pulmonar irregular.
Hipertensión pulmonar exagerada
La hipertensión pulmonar exagerada es la característica fundamental del HAPE y contribuye claramente a su patogénesis dado que:
- El HAPE se asocia indefectiblemente a una hipertensión pulmonar exagerada.
- Anormalidades anatómicas (ausencia congénita de la arteria pulmonar derecha, oclusión arterial pulmonar por mediastinitis granulomatosa) o funcionales (síndrome de Down) que predisponen a la hipertensión pulmonar son un factor de riesgo para el desarrollo del HAPE a una altura relativamente baja (1.500-2.500 m).
- La reducción de la presión arterial pulmonar con agentes farmacológicos de diferentes clases tiene efectos benéficos sobre el HAPE.
- La prevención de la hipertensión pulmonar en sujetos susceptibles al HAPE reduce la incidencia de edema pulmonar durante la exposición a la altura.
¿De qué modo la hipertensión pulmonar conduce al edema pulmonar?
Un paso clave es la transmisión de ese aumento de la presión arterial pulmonar hacia los capilares. Para que esto suceda, deben existir regiones donde los capilares no estén protegidos por la contracción de las arteriolas pulmonares. La prueba que efectivamente esto es lo que ocurre en el desarrollo del HAPE es que la perfusión de las regiones pulmonares con evidencias radiológicas de edema pulmonar es mucho más marcada que en las regiones sin edema.
En concordancia con estos hallazgos, hemos demostrado que la presión capilar pulmonar es considerablemente mayor en sujetos con HAPE que en sujetos sin esa condición30. Finalmente, un estudio en el que se realizó un lavado broncoalveolar en pacientes con un HAPE incipiente, mostró la presencia de eritrocitos y de proteínas de alto peso molecular, hallazgos compatibles con un edema pulmonar inducido por el shear stress y no por inflamación.
- Mecanismos de respuesta vasoconstrictora pulmonar exagerada a la altura en sujetos susceptibles al HAPE.
Rol de la disminución de la síntesis y/o biodisponibilidad endotelial pulmonar de óxido nítrico
El óxido nítrico (NO) endotelial juega un rol muy importante en la regulación del tono vascular pulmonar en humanos, ya que la inhibición de su síntesis mediante la infusión de L-NMMA potencia la respuesta vasoconstrictora que genera en agudo la respiración en hipoxia.
Además, al administrarlo en forma inhalada, el NO atenúa la respuesta vasoconstrictora pulmonar generada por la exposición a la hipoxia. En un estudio reciente, hemos examinado los efectos de la inhalación de NO sobre la presión arterial pulmonar en un grupo de sujetos susceptibles al HAPE, y en un grupo de sujetos resistentes a esta condición14. De acuerdo con lo esperado, los sujetos susceptibles al HAPE presentaban una vasoconstricción pulmonar mucho más pronunciada que aquellos resistentes a dicha entidad.
Durante la inhalación de NO, sin embargo, la presión arterial pulmonar fue similar en ambos grupos, debido a que el descenso de la presión arterial inducido por el NO fue mucho más marcado en los sujetos susceptibles al HAPE que en los resistentes. Esta observación sugiere que un defecto en la síntesis de NO por el endotelio pulmonar es uno de los mecanismos que contribuye a la hipertensión pulmonar hipóxica exagerada en los humanos. En concordancia con estos datos, se ha visto en algunas poblaciones de sujetos susceptibles al HAPE la presencia de un polimorfismo en el gen que codifica la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), generando una disminución de la síntesis vascular de NO. Asimismo, en otras poblaciones que se caracterizan por una respuesta vasoconstrictora pulmonar atenuada frente a la hipoxia (y presumiblemente con relativa resistencia al HAPE) dicho polimorfismo se ha reportado asociado a un aumento de la síntesis vascular de NO.
Rol de la disminución de la síntesis epitelial alveolar de óxido nítrico
En el sistema respiratorio, el NO no es producido solamente por el endotelio vascular pulmonar, sino también por el epitelio respiratorio. Existe evidencia que este último también interviene en la regulación de la presión arterial pulmonar. La síntesis de NO por el epitelio respiratorio, y no así la del endotelio pulmonar, puede ser evaluada mediante la medición del NO en el aire exhalado.
En sujetos susceptibles al HAPE, la exposición aguda a la hipoxia genera una disminución en la concentración de NO exhalado. Asimismo, en la altura, la concentración de NO exhalado es menor en sujetos susceptibles al HAPE que en sujetos control (y no se incrementa durante los primeros días de exposición a la altura), existiendo por lo tanto una relación inversa entre la presión arterial pulmonar y la concentración de NO.
- Edema pulmonar de altura Es interesante notar que a concentraciones fisiológicas, el NO atenúa el stress oxidativo, un mecanismo que ha sido implicado en la patogénesis de la hipertensión pulmonar hipóxica. En situaciones en que existe un déficit en la producción de NO, la pérdida de la inhibición del stress oxidativo representaría un mecanismo adicional facilitador del desarrollo de la hipertensión pulmonar.
Tomados juntos, estos hallazgos indican que un defecto en la síntesis de NO por el endotelio pulmonar y por el epitelio respiratorio contribuye a una hipertensión pulmonar exagerada durante la exposición aguda a la altura en personas susceptibles al HAPE.
Rol de la síntesis exagerada de endotelina-1
> Además de factores vasorrelajantes, el endotelio pulmonar sintetiza factores vasoconstrictores. El más potente de ellos, la endotelina-1 (ET-1), juega un rol importante en la regulación del tono vascular pulmonar durante el stress hipóxico. En sujetos sanos, la exposición a la altura aumenta la concentración plasmática de ET-1. Para examinar si la ET-1 contribuye a una vasoconstricción pulmonar exagerada en los sujetos susceptibles al EPA hemos medido, en un estudio reciente, los niveles plasmáticos de ET-1 y la presión arterial pulmonar a baja altitud (580 m) y en la altura (4559 m), en sujetos susceptibles y resistentes al EPA43. En la altura, los niveles plasmáticos de ET-1 eran significativamente más elevados en sujetos susceptibles al HAPE que en aquellos resistentes. Asimismo, vimos una relación directa entre los cambios de ET-1 plasmática y de presión arterial pulmonar medidos entre la baja y la alta altitud.
Estos hallazgos son consistentes con la hipótesis que la liberación aumentada del potente péptido vasoconstrictor ET-1, y/o la disminución de su eliminación, representan un mecanismo adicional que contribuye a la hipertensión pulmonar exagerada en la altura. Finalmente, y aún más interesante, es el hecho que en células endoteliales humanas el NO inhibe el estímulo para la expresión genética y la síntesis de ET-1 inducida por la hipoxia, lo que sugiere la presencia de una relación causa-efecto entre el déficit en la síntesis de NO y el aumento de la síntesis de ET-1.
Rol de la hiperactividad del sistema nervioso simpático
La regulación cardiovascular frente a la hipoxia es mediada, al menos en parte, por el sistema nervioso simpático, dado que la activación del mismo promueve la vasoconstricción pulmonar y la acumulación de líquido en el espacio alveolar en animales de experimentación.
Por lo tanto, es posible que el sistema nervioso simpático pueda contribuir a la hipertensión pulmonar exagerada de los sujetos susceptibles al HAPE. Para evaluar esta hipótesis hemos medido, en sujetos susceptibles y resistentes al HAPE, la actividad nerviosa simpática (usando microelectrodos intraneurales) en la vasculatura muscular esquelética, y la presión arterial pulmonar durante la exposición a la altura. En sujetos susceptibles al edema pulmonar, la activación del sistema nervioso simpático fue mucho más marcada. Más importante aún, esta hiperactividad del sistema nervioso simpático precede al desarrollo del edema pulmonar y se relaciona directamente con la presión arterial pulmonar.
Estos datos proporcionan la primera evidencia que los sujetos susceptibles al HAPE presentan una activación exagerada del sistema nervioso simpático durante la exposición a la altura, sugiriendo que la misma puede contribuir a la hipertensión pulmonar exagerada inducida por la hipoxia observada en estos sujetos. En concordancia con esta hipótesis, se ha demostrado que en sujetos que sufren de HAPE, la infusión del agente bloqueante alfa-adrenérgico fentolamina genera una disminución mucho más marcada de la presión arterial pulmonar que otros vasodilatadores no específicos. Finalmente, existe evidencia en animales de experimentación y en humanos que el NO limita la activación del sistema nervioso simpático. Es posible, por lo tanto, que en sujetos susceptibles al HAPE el déficit en la síntesis de NO pueda contribuir a la activación simpática exagerada inducida por la altura.
Factores que predisponen HAPE
- los factores que predisponen este edema son:
- gran esfuerzo fisico.
- bajas temperaturas.
- alta humedad del ambiente.
- sensibilidad individual a la hipoxia.
HIPERTENSSION PULMONAR
la hipertension pulmonar exagerada es la caracteristica fundamental del epa. patologias que pueden ser causa de hipertension pulmonar (sindr. de down, ausencia de arteria pulmonar dcha., oclusión arterial pulmonar por mediastinitis granulo matosa ) son factores de riesgo de presentar e.p.a. en alturas moderadas (1500 – 2500 m.) los medicamentos que reducen la hipertension pulmonar, mejoran el e.p.a. la prevencion de la hipertension pulmonar en personas susceptibles, reducen la incidencia de e.p.a.
MECANISMOS POR LOS QUE LA HIPERTENSION PULMONAR CONDUCE AL E.P.A.
El mecanismo clave es la transmision de la hipertension de la arteria pulmonar a los capilares pulmonares. En los pacientes con epa, se ha demostrado un aumento de la presion capilar pulmonar en las zonas de los pulmones con edema.
Por una parte se ha demostrado que algunas poblaciones susceptibles de padecer e.p.a., tienen menos capacidad de sintetizar oxido nitrico vascular.(por menor sintesis de ons.e.( o.n. sintetasa endotelial) Por otra, los pacientes relativamente resistentes a padecer epa, tiene un aumento de la capacidad de sintetizar oxido nitrico (o.n.) vascular.
DEFECTO EN EL TRANSPORTE TRANSEPITELIAL ALVEOLAR DE Na+.
- EN BAJA ALTITUD, LA ELIMINACION DE FLUIDO ALVEOLAR ES UN 30% MAS BAJA EN SUJETOS SUSCEPTIBLES.
- SUGIRIENDO UN DEFECTO GENETICO EN EL TRANSPORTE TRANSEPITELIAL – ALVEOLAR DE Na y AGUA.
- LA ADMINISTRACION PROFILACTICA DE UN ESTIMULANTE DE ESTE TRANSPORTE POR UN ESTIMULANTE BETA ADRENERGICO
- DISMINUYE LA INCIDENCIA DE EDEMA PULMONAR DURANTE LA EXPOSICION A LA ALTURA, EN MAS DE UN 50%.
El edema pulmonar resulta de un disbalance entre la acumulación y la eliminación del fluido del espacio aéreo. Mientras que por muchos años se ha sostenido que las fuerzas de Starling y el sistema linfático eran los únicos responsables del drenaje del líquido intraalveolar, actualmente se sabe que el transporte transepitelial alveolar de sodio, tanto activo como facilitado, juega también un rol importante. El sodio es tomado en la parte apical de las células alveolares, principalmente a través de un canal de sodio sensible a la amiloride (ENaC). Luego de haber sido captado, el sodio es bombeado fuera de la célula por la bomba Na-K-ATPasa ubicada en la membrana basolateral El agua sigue pasivamente este gradiente osmótico. Se piensa que el ENaC representa el paso limitante en el transporte transepitelial alveolar de sodio y agua, dado que ratas transgénicas deficientes en la subunidad a del ENaC desarrollan distrés respiratorio y mueren rápidamente luego del nacimiento debido a la imposibilidad de reabsorber el líquido de sus pulmones Todavía más relevante para la fisiopatología humana, es el hecho que cuando a estas mismas ratas carentes del aENaC se les transfiere el gen correspondiente, éstas sobreviven hasta la vida adulta. Estas ratas, sin embargo, presentan una disminución sustancial en el transporte alveolar de sodio y agua. En condiciones normales, este defecto no tiene ninguna consecuencia dado que el contenido alveolar de agua es normal. Sin embargo, bajo condiciones experimentales que estimulan la formación de edema, la condición cambia dramáticamente aumentando la acumulación de fluido y retardando su eliminación. Estos datos demuestran que un defecto en el transporte transepitelial alveolar de sodio facilita la formación de edema pulmonar.
EPA CAUSADA POR AUMENTO DE LA PRESION CAPILAR
Un paso clave es la transmisión de ese aumento de la presión arterial pulmonar hacia los capilares. Para que esto suceda, deben existir regiones donde los capilares no estén protegidos por la contracción de las arteriolas pulmonares13. La prueba que efectivamente esto es lo que ocurre en el desarrollo del EPA es que la perfusión de las regiones pulmonares con evidencias radiológicas de edema pulmonar es mucho más marcada que en las regiones sin edema En concordancia con estos hallazgos, hemos demostrado que la presión capilar pulmonar es considerablemente mayor en sujetos con EPA que en sujetos sin esa condición. Finalmente, un estudio en el que se realizó un lavado broncoalveolar en pacientes con un EPA incipiente, mostró la presencia de eritrocitos y de proteínas de alto peso molecular, hallazgos compatibles con un edema pulmonar inducido por el shear stress y no por inflamación.
Presentación clínica
Existen sujetos susceptibles al HAPE y sujetos resistentes al HAPE, lo que sugiere la presencia de una predisposición genética y/o adquirida, no existe la resistencia completa. HEPA raramente se desarrolla en el primer día de exposición a la altura sino que ocurre entre las 36 y las 72 horas posteriores al arribo a la altura (>2.500 metros). Contrariamente, en residentes de altura, el edema pulmonar de re-entrada se desarrolla frecuentemente dentro de las primeras 24 horas posteriores al regreso a la altura.
El comienzo es progresivo, asociado a síntomas del mal agudo de montaña: cefalea, insomnio, anorexia, nauseas, vómitos, vértigos, disnea , laxitud, incoordinación motriz.
Los trastornos respiratorios se acentúan progresivamente asociados a una disnea progresiva con tos que al comienzo es seca y no sede con antitusígenos debido a la severa desaturacion de la sangre, si la tos persiste aparece una expectoración hemoptoica. Así mismo existe una marcada disminución de la tolerancia al esfuerzo, debilidad y letargo. La cianosis siempre está presente, predominando a nivel de la cara y de las extremidades. El pulso es rápido, la presión arterial sistémica no siempre se encuentra disminuido y no se observan ingurgitantes yugulares. A la auscultación de los pulmones, y a veces sin auscultar, se perciben estertores gruesos y finos.
En el electrocardiograma, se observa una taquicardia sinusal y frecuentemente una onda alta y picuda en D2, las modificaciones de la despolarización y repolarización ventricular revelan una sobrecarga ventricular derecha.
El HAPE puede asociarse a un edema cerebral que puede dominar el cuadro clínico y terminar en un coma.
Hipoxia perinatal transitoria
Causa epigenética que predispone a la hipertensión pulmonar hipóxica en humanos Eventos adversos que ocurren en la vida intrauterina pueden predisponer a enfermedades cardiovasculares y metabólicas en la adultez. Al momento del nacimiento, una transición entre el intercambio gaseoso por la placenta y el intercambio gaseoso por los pulmones requiere cambios en los vasos sanguíneos pulmonares, los cuales durante este período son particularmente vulnerables a noxas como la hipoxia. En ratas de laboratorio, la exposición a la hipoxia durante los primeros días de vida induce un aumento transitorio de la presión arterial pulmonar y predispone a una respuesta vasoconstrictora pulmonar exagerada tanto a la hipoxia como a la monocrotalina en la vida adulta, existe evidencia que esta respuesta patológica se relaciona principalmente con un defecto funcional y no estructural. La hipoxia transitoria durante los primeros días después del nacimiento genera una disminución de la expresión de la eNOS en los pulmones. Por lo tanto, la síntesis alterada de NO podría representar un potencial mecanismo. Estos hallazgos demuestran que, en humanos, una afección transitoria de la circulación pulmonar durante el período perinatal deja una impronta persistente y potencialmente fatal que, de activarse en la vida adulta, predispone a una hipertensión pulmonar exagerada.
RADIOGRAFIA
En la radiografía se nota, sobre todo al comienzo opacidades localizadas frecuentemente en las partes medias, parahiliares o superiores de los campos pulmonares, puede estar afectado un solo lado aunque es frecuente que en diferentes niveles de ambos pulmones se observan opacidades.
En la iniciación del HAPE pueden observarse imágenes lineales que corresponden a edema intersticial; en los casos vistos tardíamente y no tratados, las imágenes son confluentes y cubren la totalidad de los campos pulmonares y pueden asociarse a un derrame pleural uní o bilateral y ensanchamiento de la arteria pulmonar y de los vasos hilares, la silueta cardiaca no sufre modificaciones.
La dilatación central de las arterias pulmonares es un hallazgo que se observa en prácticamente todos los sujetos luego de su arribo a la altura. Por lo tanto, este signo no puede ser usado para predecir qué sujetos desarrollarán un EPA y cuáles no lo harán. Los signos radiográficos característicos del EPA son los infiltrados parcheados periféricos (con menor frecuencia periféricos y centrales) que pueden estar limitados a determinados campos pulmonares o ser generalizados.
